[發明專利]含羥基的磷酰膽堿以及制法和含磷酰膽堿的生物材料的制法

無效

• 申請號: 02113066.3
• 申請日: 2002-05-30
• 公開（公告）號: CN1390842A
• 公開（公告）日: 2003-01-15
• 發明（設計）人: 林思聰;沈健;王玲;楊志謀;袁江;陳林
• 申請（專利權）人: 南京南大表面和界面化學工程技術研究中心有限責任公司
• 主分類號: C07F9/06
• 分類號: C07F9/06;A61L31/14;A61L33/04
• 代理公司: 南京蘇高專利事務所
• 代理人: 柏尚春

一、技術領域

本發明涉及一種不凝血生物材料及其制法，特別是一種含羥基的磷酰膽堿及其制法和含磷酰膽堿的生物材料的制法。

二、背景技術

生物材料尤其是不凝血生物材料因其廣闊的應用前景，成為當今材料科學發展的重要方向之一。早在上個世紀60年代就已經發現，生物材料植入體內后，將會引起蛋白質分子等在材料表面的吸附(幾秒鐘內)，生成蛋白質吸附層，從而進一步誘發血液的凝固以致形成血栓。這就給生物材料及其制品在人體內的應用及發展形成了很大的障礙。因此，對不凝血生物材料的研究已成為當今前國際上最受重視的研究課題之一。

不凝血生物材料(Nonthrombogenic?Biomaterials)，也稱抗凝血生物材料(Antithrombogenic?Biomaterials?or?Thromboresistant?Biomaterials)，是指不會觸發血液凝固的生物材料。對材料不凝血性的研究可以追溯到上世紀30年代。但是真正得到重視，還是40年代后由于發展心血管醫物(Cardiovascular?Devices)的需要。心血管疾病在人類死亡病因的比例中已高達50％，遠遠超過癌癥(21％)而位居榜首，而在心血管疾病的診斷與治療中，起著極為重要作用的各種心血管醫物不僅種類繁多，而且數量龐大，都亟待提高它們的不凝血性(B.D.Ratner.Blood?compatibility-a?perspective.J.Mater.Sci.Polym.Edn，2000，11(11)：1107-1119)。鑒于不凝血生物材料的重要性，半個多世紀以來，國際上對其R/D是不遺余力的。但是，盡管如此，目前不凝血性較好的生物材料不僅種類寥寥無幾，而且不凝血性與實際要求的仍有較大差距。不凝血材料的R/D之所以這么滯后，其主要原因在于血液在材料表面凝固的機制十分復雜，而且又缺乏表征材料真正表面組成與分子結構的有效手段，材料不凝血性與材料表面組成、結構、理化性質之間的關系難以闡明，結果不凝血材料究竟應該具有什么樣的表面分子結構的基本理論問題未能得到解決。為了克服這種不足與困難，作者等倡導了不凝血生物材料的分子工程研究并提出“維持正常構象”說作為其表面分子結構設計的理論基礎(林思聰。高分子通報，1997，1，1-7；1998，1，1-10)。根據這個學說，在各種可能的表面分子結構中，聚兩性離子(Ployzwitterion)應是一類不會觸發血液凝固的表面分子結構。因為在熱力學上聚兩性離子的分子結構與血液接觸時，既不易進入血漿蛋白及血細胞高級結構的內部，干擾其生物大分子主鏈與側基間的協同作用，又會減少與它們表面正/負離子的相互作用，從而有利于它們天然構象的維持。兩性離子結構主要有磺-銨型、磷-銨型及羧-銨型等三類。其中磺-銨型聚兩性離子不凝血材料我們已申請了專利。至于磷-銨型聚兩性離子不凝血材料，雖然日本的Ishihara等已從模擬細胞膜表面分子結構的角度設計了具有磷酰膽堿結構的烯類單體并證明其聚合物和共聚物都具有相當優異的不凝血性(K.Ishihara，T.Ueda，and?N.Nakabayashi.Preparation?of?phospholipid?polymers?and?their?properties?as?polymer?hydrogel?membranes.Polym.J，1990，22(5)：355-360；K.Ishihara.Novel?polymeric?materials?for?obtaining?blood-compatible?surface.TRIP，1997，5(12)：401～407；K.Ishihara，Y.Iwasaki.Reduced?protein?adsorption?onnovel?phospholpid?polymers，J.Biomater.Appl，1998，13：111～127)。但是，其合成路線較長、磷酰膽堿結構的利用率低(大部分被包埋在材料的本體中)，而且更為重要的是，材料本體由于磷酰膽堿的存在而使其力學性能大幅度下降。本專利主要是關于一類新的含羥基的磷酰膽堿系列的結構及其制法，并通過含羥基的磷酰膽堿把磷酰膽堿兩性離子結構構建在生物材料的表面，使材料良好的不凝血性與材料本體優異的力學性能得到統一。

三、發明內容

1、發明目的：本發明的目的在于克服已有磷酰膽堿的不足，提出一種含羥基的磷酰膽堿及其制法，利用這種物質可以得到不凝血性及力學性能兼優的嶄新不凝血生物材料。

2、技術方案：這類含羥基的磷酯及磷酰膽堿的分子結構如下：

合成路線如下：