[發明專利]γ－氨基丁酸轉運蛋白抑制劑在制備鎮痛藥物中的應用

無效

• 申請號: 02111772.1
• 申請日: 2002-05-21
• 公開（公告）號: CN1382441A
• 公開（公告）日: 2002-12-04
• 發明（設計）人: 郭禮和;胡佳華;楊納;馬映華;費儉
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海生命科學研究院;上海賽達生物技術研究中心有限公司
• 主分類號: A61K31/445
• 分類號: A61K31/445;A61K31/44;A61K31/437;A61K31/401;A61K31/454;A61K31/55;A61P25/04
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 孫粹芳

技術領域

本發明述及生物醫藥領域，具體地講是關于γ-氨基丁酸(GABA)轉運蛋白抑制劑在制備鎮痛藥物中的應用。

背景技術

疼痛是一種常見病癥，可分為輕度疼痛，中度疼痛和重度疼痛。目前，對輕度疼痛的治療一般使用非阿片類藥物，中度疼痛使用弱阿片類藥物，重度疼痛使用強阿片類藥物。從作用機理上看，鎮痛藥主要可分為：(1)作用于外周痛覺感受器，是弱鎮痛藥；(2)作用于GABA受體，增強GABA能神經的功能，此類藥兼有良好的鎮定作用；(3)抑制前列腺素的生物合成，主要為解熱鎮痛藥，如阿司匹林；(4)阻斷腦內多巴胺受體，如顱通定；(5)激活阿片受體，如嗎啡，哌替啶。在臨床上阿片類藥物具有最好的鎮痛效果，但是其副作用大(惡心，嘔吐，便秘，嗜睡，頭暈，呼吸抑制等)，且具有耐受性，成癮性，所以需慎用。由于很多疾病都能引起疼痛，尤其是在癌癥晚期會引起重度疼痛，因此，尋找、設計和合成高效、低毒、不耐受、不成癮的鎮痛藥物長期以來一直都是藥物研究追求的目標。

GABA是哺乳動物中樞神經系統中最重要的抑制性神經遞質，GABA轉運蛋白的生物學功能是通過攝取神經突觸間隙的GABA神經遞質來終止其神經抑制信息傳遞，進而達到調節神經信號傳遞的強度和時效性，以便實現復雜的神經網絡系統信號之間的協調性和統一性。具有專一性抑制功能的化合物已有報道，主要是3-哌啶甲酸和四氫煙酸及以這兩種化合物為母核的很多衍生物。除此以外還有很多化合物是GABA轉運蛋白的抑制劑，如高β-脯氨酸、四氫吡啶基異噁唑醇、五氫氮雜基異噁唑醇及其衍生物等等，有關這些化合物的合成及作為抑制劑的研究參見文獻[Andersen?K.E.，et?al.，J.Med.Chem.，2001，44：2152-2163；Krogsgaard-Larsen?P.，et?al.，CurrentPharmaceutical?Design，2000，6：1193-1209]。目前GABA轉運蛋白抑制劑已有報道在臨床上治療癲癇，也提及tiagabine可能用于疼痛治療，并且這種藥副作用小，長期使用也是安全的(Genton?p.，et?al.，Epilepsia，2001，42(Suppl.3)：42-45；Meldrum?B.S.，et?al.，Epilepsia，1999，40(Suppl.9)：S2-S6)。專利WO9415618(1994年)也曾提及一些不正常的情況(如癲癇，肌陣攣，慢性痛)與GABA轉運蛋白的過高表達或過低表達相關。本發明則找到以γ-氨基丁酸轉運蛋白為靶標的一類化合物具有良好的鎮痛效果。

發明內容

為此，本發明提供γ-氨基丁酸轉運蛋白抑制劑在制備鎮痛藥物中的應用。

本發明找到上述這類具有抑制功能的化合物對鎮痛有良好的效果。這類化合物的作用機理是抑制GABA轉運蛋白的功能，使得突觸間隙GABA濃度升高，最終導致抑制性的GABA能神經功能增強，從而達到鎮痛的效果。通過以下實驗可得到證實。γ-氨基丁酸轉運蛋白抑制劑包括所有能降低γ-氨基丁酸轉運蛋白攝取(轉運)功能的化合物，例如上述已知化合物3-哌啶甲酸、四氫煙酸、高β-脯氨酸、四氫吡啶基異噁唑醇、五氫氮雜基異噁唑醇以及它們的衍生物等，例舉化合物結構圖參見圖1(上述衍生物并不限于這些例舉化合物)。這些化合物可按照前述文獻上報道的方法合成或從市場上購買。本發明選取其中一種競爭性抑制劑3-哌啶甲酸乙酯(是3-哌啶甲酸的衍生物)和一種非競爭性抑制劑N-(二苯基亞胺基乙醇基)-四氫煙酸(NO-711，是四氫煙酸的衍生物)為例來測定它們的鎮痛效果。分別采用熱致痛(甩尾)實驗、福爾馬林誘導的炎癥疼痛(舔爪)實驗和乙酸誘導的內臟痛實驗來測試小鼠對3-哌啶甲酸乙酯和NO-711兩種化合物的反應，以生理鹽水作為對照。結果表明，給藥的小鼠對疼痛的反應顯著降低，說明3-哌啶甲酸乙酯和NO-711兩種化合物具有良好的鎮痛效果。用甩尾實驗測試小鼠經過持續注射3-哌啶甲酸乙酯4天和8天后對急性熱致痛的反應，結果表明，給藥4天和給藥8天小鼠的甩尾反應與第一天無明顯差異，說明此化合物并不造成耐受。用條件型的地點偏好(CPP)模型測試小鼠對3-哌啶甲酸乙酯和NO-711兩種化合物的成癮性，結果表明，小鼠對這兩種化合物并不依賴。上述所有結果表明，無論是競爭性的GABA轉運蛋白抑制劑還是非競爭性的GABA轉運蛋白抑制劑均具有鎮痛作用，并具有不耐受，不成癮的優點。