[發明專利]治療炎性疾病的方法和組合物

無效

• 申請號: 01804708.4
• 申請日: 2001-02-08
• 公開（公告）號: CN1398181A
• 公開（公告）日: 2003-02-19
• 發明（設計）人: 伊麗莎白·T·基廷;詹姆斯·M·卡納吉
• 申請（專利權）人: 史密絲克萊恩比徹姆公司
• 主分類號: A61K31/19
• 分類號: A61K31/19;A61K31/40;A61K31/60
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 趙仁臨,張平元

發明領域

本發明涉及將磷酸二酯酶4抑制劑與前列腺素合成抑制劑例如NSAIDs共同給藥預防或治療炎性疾病的組合物和方法。

發明背景

由于多種介質可能都對肺病的發展起作用，所以使得鑒別新的肺病治療劑比較困難。這樣，似乎不可能消除單一介質可能對所有三種慢性氣喘的組分具有實際作用的影響。“介質途徑”的另外一種方法是調節決定該疾病病理生理的細胞活性。

這種方法之一是提高cAMP(3’，5’-環腺苷單磷酸)的含量。環狀AMP已經被證實是調節各種激素、神經傳遞質和藥物生物反應的第二信使；[Krebs，第4屆內分泌學進展國際大會醫學摘錄，17-29，1973]。當適當的激動劑結合到特殊的細胞表面受體上時，腺苷酸環化酶就被激活，它會將Mg⁺²-ATP加速轉化為cAMP。環狀AMP能夠調節大多數，但不是全部的對外源性(過敏)氣喘的生理病理起作用的細胞活性。這樣，cAMP的升高將產生有益的作用，包括：1)氣道平滑肌松弛，2)抑制肥大細胞介質的釋放，3)抑制中性白細胞的變性，4)抑制嗜堿性白細胞的變性和5)抑制單核細胞和巨噬細胞的激活。所以，激活腺苷酸環化酶或抑制磷酸二酯酶的化合物應當會有效抑制氣道平滑肌不正常的激活和各種炎性細胞。cAMP失活的主要細胞機理是3’-磷酸二酯鍵被一族或多族稱作是環核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的同工酶水解。

已經表明獨特的環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同工酶PDE?IV決定了氣道平滑肌和炎性細胞中的cAMP的破壞。[Torphy，“磷酸二酯酶同工酶：新抗氣喘劑的潛在目標”，氣喘新藥，Barnes編輯，IBC技術服務有限公司，1989]。研究顯示抑制這種酶不僅會產生氣道平滑肌的松弛，而且還會阻礙肥大細胞的變性嗜堿粒細胞和中性白細胞，并抑制單核細胞和中性白細胞的活化。并且，正如在體內的情況那樣，當目標細胞的腺苷酸環化酶的活性被適當激素或自體有效物質升高時，PDE?IV抑制劑的有益作用更加顯著。這樣，PDE?IV抑制劑在肺中是有效的，其中可以升高前列腺素E₂和前列環素(腺苷酸環化酶的激活劑)。這類化合物提供一條藥物治療支氣管氣喘的獨特途徑并具有比目前市場上的藥劑有顯著好的治療優點。

另外，根據許多肺病的病因包括多種介質的事實，應當使用結合治療方法。在本發明中存在PDE?4抑制劑和非甾族抗炎劑的組合治療與前列環素合成有關的炎性成分有聯系的PDE4-選擇性抑制劑可治療的炎性疾病或癥狀。

發明概述

第一方面，本發明涉及一種治療哺乳動物炎性疾病的方法，包括向需要治療的患者給藥有效量的PDE?4-特異性抑制劑和有效量的非甾族抗炎劑，其中藥物是共同或分開并相繼給藥，其中相繼給藥時間相近或較遠。

本發明的詳細描述

本發明所涉及的組合療法包括給藥PDE4抑制劑與非甾族抗炎劑來治療炎性疾病。化合物可以單一劑型一起給藥?；蛘咚鼈円詢煞N不同劑型給藥。為了詳細說明，兩種藥物可以分別作為口服劑型，或者一種藥物是用口服制劑或栓劑或通過注射或靜脈滴注提供。它們可以同時給藥?；蛘咚鼈冊谳^近的時間或較遠的時間給藥，這樣一種藥物在早晨給藥而第二種藥物在晚上給藥。

用于本發明的PDE4-特異性抑制劑可以是任何已知抑制PDE4酶的或已經發現起PDE4抑制劑作用的化合物和只是PDE4抑制劑而不抑制其他PDE族成員和PDE4的化合物。一般優選使用IC₅₀比為約0.1或更大的PDE4拮抗劑，其中IC₅₀比是以高親合性結合環戊苯吡酮的PDE?IV催化形式的IC₅₀除以以低親合性結合環戊苯吡酮形式的IC₅₀。

象茶堿和己酮可可堿的PDE抑制劑無差別地抑制全部或大多數所有組織中的PDE同工酶。這些化合物具有副作用，明顯因為它們非選擇性地抑制所有組織中的全部PDE同工酶類。目標疾病可以被這類化合物有效治療，但是可能具有不希望的副作用，如果將這些副作用避免或降到最小，就會增加這種治療某些疾病方法的總體治療作用。例如，用已經開發為抗抑郁藥的選擇性PDE4抑制劑環戊苯吡酮的臨床研究表明它有親精神的活性并產生胃腸影響，例如胃灼熱、惡心和嘔吐。