[發明專利]具有2α位取代基的維生素D衍生物

無效

• 申請號: 01804618.5
• 申請日: 2001-02-27
• 公開（公告）號: CN1398254A
• 公開（公告）日: 2003-02-19
• 發明（設計）人: 高山浩明;橘高敦史;須原義智;藤島利江
• 申請（專利權）人: 中外制藥株式會社
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00;//A61K31/59A61P3/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 楊宏軍

技術領域

本發明涉及新型維生素D衍生物，具體來說是含有2α位取代基的維生素D衍生物。

背景技術

已知維生素D衍生物具有鈣代謝調節作用、對腫瘤細胞等增殖的抑制作用和分化誘導作用、免疫調節作用等廣泛的生理活性，已提出了各種維生素D衍生物可作為腎性骨疾病、副甲狀腺機能低下癥、骨質疏松癥等的治療藥物使用。

已有報告表明(特公平6-23185號)，在大多數的維生素D衍生物中，2β位帶有取代基的維生素D衍生物具有生物機體內的鈣調節作用、對腫瘤細胞等的分化誘導作用等生理活性，作為醫藥，例如鈣代謝異常引起的骨質疏松癥、骨軟化癥等疾病的治療藥物或抗腫瘤劑有用。

作為2α位帶有取代基的維生素D衍生物，已知為2α位帶有4-羥基丁基或酰氧基的維生素D衍生物(J.Org.Chem.Vol.59，No.25，1994和特關昭51-19752號)等。但與2β位帶有取代基的維生素D衍生物相比報告較少，所以希望進一步開發生理活性高的維生素D衍生物。

本發明者致力于開發2α位帶有取代基的維生素D衍生物，對其生理活性等進行各種探討。

發明的公開

本發明的目的是合成并提供在2α位導入特定取代基，并且1位和3位的羥基分別為α配置和β配置的新型維生素D衍生物。

另外本發明的目的是提供具有優良的維生素D受體結合能力的新型維生素D衍生物。

本發明者為解決上述課題，通過銳意探討，結果發現通過在2α位導入特定取代基，可以提高維生素D受體的結合能力，從而完成了本發明。

即，通過本發明，提供了由通式(1)表示的維生素D衍生物：

(式中，R₁和R₂是可以被羥基取代的直鏈或支鏈狀低級烷基)。

在通式(1)中，優選R₁為被羥基取代的碳原子數2-6的直鏈烷基，R₂為被羥基取代的碳原子數1-12的直鏈或支鏈烷基。

更優選，R₁為被羥基取代的碳原子數2-4的直鏈烷基，R₂為被羥基取代的碳原子數3-10的直鏈或支鏈烷基。

另外，通過本發明的另一個方面，可以提供通式(2)表示的維生素D衍生物。

式中，R₁表示2-羥乙基或3-羥丙基，R₃表示4-羥基-4-甲基戊基或4-乙基-4-羥基己基。

在通式(2)中，優選R₁為3-羥丙基，R₃為4-羥基-4-甲基戊基。

通過本發明的其他方面，可以提供本發明的維生素D衍生物在制造伴隨鈣代謝異常的疾病的治療藥物中的用途。

通過本發明的其他方面，提供包括在伴隨鈣代謝異常疾病的治療方法中對有必要采用這種手段進行治療的患者給予治療有效劑量的本發明的維生素D衍生物的給藥方法。另外，本發明的維生素D衍生物，可以作為活性型維生素D₃(即1α，25-二羥基維生素D₃)代謝研究的試劑使用。

另外，作為本申請的優先權基礎的特愿2000-050915號申請的內容全文引用在本說明書中。

實施發明的最佳方案

通式(1)中，R₁和R₂表示可以被羥基取代的直鏈或支鏈狀低級烷基。

在本說明書中，作為直鏈或支鏈的低級烷基，表示一般的碳原子數1-15的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。

另外作為可以被羥基取代的直鏈或支鏈的低級烷基，是指上述的低級烷基的任意氫原子可以被一個以上的羥基所取代。

R₁和R₂中取代的羥基數是1、2或3，優選1或2，更優選1。

R₁優選被羥基取代的碳原子數2-6的直鏈烷基，更優選被羥基取代的碳原子數2-4的直鏈烷基。作為R₁的非限定的具體例，例如羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、羥基戊基、羥基己基等。