[發明專利]布洛芬活性成分制劑

無效

• 申請號: 01804232.5
• 申請日: 2001-01-19
• 公開（公告）號: CN1400896A
• 公開（公告）日: 2003-03-05
• 發明（設計）人: H·埃尼格
• 申請（專利權）人: 巴斯福股份公司
• 主分類號: A61K31/19
• 分類號: A61K31/19;A61K9/28
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 隗永良,劉金輝

本發明涉及含有布洛芬的活性成分制劑、其制備方法、其制備藥物制劑和固體劑型的用途和含有布洛芬活性成分制劑的藥物制劑和固體劑型。

布洛芬，2-(4-異丁基苯基)丙酸，是具有抗炎、鎮痛和退熱作用的已知活性成分，其主要用于治療疼痛和抑制炎癥。

由于已知的布洛芬結晶變型、外消旋布洛芬以及特別是具有良好與速效活性的S對映異構體的不良壓縮性和低熔點，它們表現出不良的制片特性，并且只有借助于大量的藥物賦形劑才可以轉化為足夠穩定的固定劑型，例如片劑。

布洛芬常常以含200或400mg活性成分/片的片劑給藥，但類風濕性疾病的劑量可高達600mg和800mg的活性成分/片。

由于與大量的藥物賦形劑混合，固體劑型中的活性成分濃度被限制在約30-40％(重量)。另一方面，這還造成每一定量的活性成分的生產成本增高，且另一缺點在于含有高劑量活性成分的固體劑型可能因其尺寸而難以吞咽。

在制片之前為了減少藥物賦形劑的用量可以通過附加的藥物制劑的濕法和干法制粒的步驟，使活性成分濃度在固體劑型中達到66％。。

然而，這個步驟非常耗費時間和費用。此外，該方法存在的缺點在于具有高劑量活性成分的固體劑型的配方不便于應用在具有低劑量活性成分的較小固體劑型。較小的固體劑型通常具有不再適當的硬度。

目前降低成本的現有技術是快速和柔性制片。因此需要使用那些適于不同大小和不同劑量活性成分的固體劑型的藥物制劑。

制備固體劑型的一種降低成本的方法是所謂的直接制片。詳細地說是在一個步驟中將片劑的所有成分混合得到準備制片的組合物，隨后壓縮成最終的片劑。以這種方式可以避免預制粒步驟。

出于這個目的，必需將布洛芬轉化為可以直接制片的形式。

已知可以將布洛芬轉化為含布洛芬的活性成分制劑，其可以與片劑的其余成分如藥物助劑直接壓片。

用于直接制片的優選含布洛芬的活性成分制劑具有盡可能多的下列特性：-活性成分制劑可以直接壓縮為具有足夠硬度的固體劑型。-活性成分制劑具有高布洛芬濃度。-由該活性成分制劑制備的固體劑型具有高布洛芬濃度，也就是需要盡可能少的藥物助劑從活性成分制劑制備良好的固體劑型。-由該活性成分制劑制備的固體劑型具有適當的硬度和脆性。-由該活性成分制劑制備的固體劑型在溶液中預期時間內崩解并釋放活性成分(即時釋放/緩釋)。-由該活性成分制劑制備的固體劑型在儲藏中穩定。-由該活性成分制劑混合的藥物制劑可以靈活的適于不同大小的劑型并允許快速制片。

WO?89/02266描述了一種制備含布洛芬的藥物制劑的方法，其可以通過用預膠凝淀粉噴霧布洛芬和羧甲基纖維素鈉的含水混合物、以流化床制粒/干燥方法來制片，隨后干燥并進一步與潤滑劑混合，可以在噴霧之前和之后與其他賦形劑混合。這種方法制備的活性成分制劑達到的最大布洛芬濃度為88.5％(重量)。由此得到的藥物制劑和片劑只具有85％(重量)的最大布洛芬濃度。通過這種方法制備的具有最佳硬度和活性成分釋放的片劑事實上只具有63％(重量)的最大布洛芬濃度。因此該方法和通過該方法制備的藥物制劑存在的缺點是，無法制備布洛芬濃度高于85％的片劑。

EP?456?720描述了一種活性成分制劑，其含有85-99％(重量)的布洛芬并可以在加入其他藥物賦形劑之后直接制片。出于這個目的，在噴霧干燥法中布洛芬與粘合劑(但不是聚乙烯吡咯烷酮)混合和流化并且與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和其他粘合劑的分散體以噴霧干燥法制粒。這種方法和由此制備的活性成分制劑的缺點是在制粒方法中用未交聯聚乙烯吡咯烷酮作制粒劑或成膜劑。未交聯聚乙烯吡咯烷酮與布洛芬在30-40℃下形成低共熔相，其在室溫下是液態。這導致在片沖上出現嚴重的沉積，由此不可能進行快速制片。此外，由這種用未交聯PVP制粒的活性成分制劑制成的片劑存在難以儲藏的缺點。在30-40℃下，片劑變得更硬，致使活性成分釋放率降低。

本發明的目的在于提供另一種含布洛芬的活性成分制劑，其不再存在上述缺點同時仍然盡可能地保持了上述優越特性。

我們發現這一目的可以通過一種制備含布洛芬的活性成分制劑的方法來達到，其中布洛芬或其鹽用非聚乙烯吡咯烷酮的粘合劑包衣，其中，基于活性成分制劑的干重計，粘合劑的比例是0.1-10％(重量)，布洛芬或其鹽的比例是90-99.9％(重量)。

布洛芬是指外消旋布洛芬和分離的對映異構體R-(-)-布洛芬，和特別是具有速效和良好活性的S-(+)-布洛芬。