[發明專利]促腎上腺皮質激素釋放因子拮抗劑無效
| 申請號： | 01803846.8 | 申請日： | 2001-01-05 |
| 公開（公告）號： | CN1395566A | 公開（公告）日： | 2003-02-05 |
| 發明（設計）人： | 陳玉憑梁 | 申請（專利權）人： | 輝瑞產品公司 |
| 主分類號： | C07D213/74 | 分類號： | C07D213/74;C07D213/643;C07D213/80;C07D213/82;C07D239/48;C07D239/47;C07D487/04;C07D473/34;A61K31/44;A61K31/52;A61K31/505;A61P43/00;//;C07D23500;22100) |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 腎上腺皮質激素 釋放 因子 拮抗劑 | ||
1.具有如下通式的化合物或
或其藥用鹽，其中虛線表示任選的雙鍵，條件是當C---G中的虛線表示雙鍵時，則N(R6)---C中的虛線不表示雙鍵；并且條件是當N(R6)---C中的虛線表示雙鍵時，R6在通式III中不存在并且C---G中的虛線不表示雙鍵；
A是-CR7或N；
B是-NR1R2、-CR1R2R11、-C(＝CR2R12)R1、-NHCHR1R2、-OCHR1R2、-SCHR1R2、-CHR2OR1、-CHR1OR2、-CHR2SR1、-C(S)R2、-C(O)R2、-CHR2NR1R2、-CHR1NHR2、-CHR1N(CH3)R2、或-NR12NR1R2；
當C---G中的虛線表示雙鍵時，則G是氫、氧、硫、NH、或N(C1-C4烷基)；
當C---G中的虛線不表示雙鍵時，則C---G是C(H)(NH2)、CH2、C(H)(甲氧基)、C(H)(乙氧基)、C(H)(O(C3-C4烷基))、C(H)(鹵素)、C(H)(三氟甲氧基)、C(H)(甲基)、C(H)(乙基)、C(H)(C3-C4烷基)、C(H)(S(C1-C4烷基))、C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、環丙基、C(H)(環丙基)、硫代甲氧基、C(H)(NH2)、C(H)(NHCH3)、C(H)(N(CH3)2)、或C(H)(三氟甲基)；
其中C---G的環丙基、甲氧基、乙氧基、C3-C4烷基、和C1-C4烷基可以任選地被一個OH、甲氧基、或三氟甲氧基取代，或可以任選地1-6個氟原子取代；
Y是CH或N；
Z是NH、O、S、-N(C1-C2烷基)、-NC(O)CF3、或-C(R13R14)，其中R13和R14各自，任選地，是氫、三氟甲基或甲基，或R13和R14的一個是氰基和另一個是氫或甲基，或-C(R13R14)是環丙基，或Z是氮或CH和形成與R5稠合的五元或六元雜環，該環任選地包括兩個或三個獨立地選自氧、氮、NR12、和S(O)m的另外雜成員，并任選地包含1-3個雙鍵，和任選地被鹵素、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CF3、或OCF3取代，條件是該環不包含任何-S-S-、-S-O-、-N-S-、或-O-O-鍵，和不包括多于兩個氧或S(O)m異種成員；
R1是C(O)H、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6亞烷基)(C3-C8環烷基)、C(O)(C3-C8亞環烷基)(C3-C8環烷基)、C(O)(C1-C6亞烷基)(C4-C8雜環烷基)、-C(O)(C3-C8亞環烷基)(C4-C8雜環烷基)、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C4-C8雜環烷基、(C1-C6亞烷基)(C3-C8環烷基)、-(C3-C8亞環烷基)(C3-C8環烷基)、-(C1-C6亞烷基)(C4-C8雜環烷基)、-(C3-C8亞環烷基)(C4-C8雜環烷基)、或-O-芳基、或-O-(C1-C6亞烷基)-芳基；其中芳基、C4-C8雜環烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8亞環烷基、和C1-C6亞烷基可以每個獨立地任選地被1-6個氟取代并且可以每個獨立地任選地被一個或兩個取代基R8取代，R8獨立地選自C1-C4烷基、C3-C8環烷基、羥基、氯、溴、碘、CF3、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C5環烷基)、-O-CO-(C1-C4烷基)、-O-CO-NH(C1-C4烷基)、-O-CO-N(R24)(R25)、-N(R24)(R25)、-S(C1-C4烷基)、-S(C3-C5環烷基)、-N(C1-C4烷基)CO(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、CN、NO2、-OSO2(C1-C4烷基)、S+(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)I-、-SO(C1-C4烷基)和-SO2(C1-C4烷基)；并且其中R1的C1-C6烷基、C1-C6亞烷基、C5-C8環烷基、C5-C8亞環烷基、和C5-C8雜環烷基部分可任選地包含1-3個雙鍵或三鍵；和其中R8的C1-C4烷基部分和C1-C6烷基部分可以任選獨立地被羥基、氨基、C1-C4烷基、芳基、-CH2-芳基、C3-C5環烷基、或-O-(C1-C4烷基)取代，和可以任選地被1-6個氟取代，和可以任選地包含1-2個雙鍵或三鍵；和其中R1的每個雜環基包含1-3個選自氧、S(O)m、氮、和NR12的雜部分；
R2是氫、C1-C12烷基、C3-C8環烷基、C4-C6雜環烷基、-(C1-C6亞烷基)(C3-C8環烷基)、-(C3-C8亞環烷基)(C3-C8環烷基)、-(C1-C6亞烷基)(C4-C8雜環烷基)、-(C3-C8亞環烷基)(C4-C8雜環烷基)、芳基、-(C1-C6亞烷基)芳基、或-(C3-C8亞環烷基)(芳基)；其中每個上述R2基團可以任選地被1-3個選自氯、氟、和C1-C6烷基的取代基取代，其中1-3個取代基之一可進一步選自溴、碘、C1-C6烷氧基、-OH、-O-CO-(C1-C6烷基)、-O-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-S(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、S+(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)I-、CN、和NO2、和其中R2的C1-C12烷基、-(C1-C6亞烷基)、-(C5-C8環烷基)、-(C5-C8亞環烷基)、和-(C5-C8雜環烷基)部分可任選地包含1-3個雙鍵或三鍵；并且其中R2的每個雜環烷基包含1-3個選自氧、S(O)m、氮、和NR12的雜部分；
或當R1和R2如在-NHCHR1R2、-OCHR1R2、-SCHR1R2、-CHR1R2、或NR1R2中時，B的R1和R2可形成5元-8元環，該環可任選地包含一個或兩個雙鍵和其中一個或兩個環碳可任選地被氧、S(O)m、和NR12代替；并且該碳環可任選地被1-3個選自如下的取代基取代：羥基、C1-C4烷基、氟、氯、溴、碘、CF3、-O-(C1-C4烷基)、-O-CO-(C1-C4烷基)、-O-CO-NH(C1-C4烷基)、-O-CO-NH(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)CO(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、CN、NO2、-OSO2(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)和-SO2(C1-C4烷基)，其中該1-3個取代基之一可進一步選自苯基；
R3是甲基、乙基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲氧基、OCF3、NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(CH3)2、-NHCOCF3、-NHCH2CF3、S(O)m(C1-C4烷基)、CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CF3、或CH2OCH3；
R4是氫、C1-C4烷基、C3-C5環烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C5環烷基)、-(C3-C5亞環烷基)(C3-C5環烷基)、氰基、氟、氯、溴、碘、-OR24、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C5環烷基)、-O-(C1-C4亞烷基)(C3-C5環烷基)、-O-(C3-C5-亞環烷基(C3-C5環烷基)、CH2SC(S)O(C1-C4烷基)、CH2OCF3、-CF3、氨基、硝基、-NR24R25、-(C1-C4亞烷基)OR24、-(C1-C4亞烷基)Cl、-(C1-C4亞烷基)NR24R25、-NHCOR24、-NHCONR24R25、-C＝NOR24、NHNR24R25、S(O)mR24、-C(O)R24、-OC(O)R24、-C(O)CN、-C(O)NR24R25、-C(O)NHNR24R25、和-COO?R24，其中R4的烷基和亞烷基可任選地獨立地包含一個或兩個雙鍵或三鍵并可任選地獨立地被1-2個取代基R10取代，R10獨立地選自羥基、氨基、-NHCOCH3、-NHCOCH2Cl、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)(C1-C2烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-COOH、-CO(C1-C4烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C3硫代烷基、氰基和硝基，和含有1-4個獨立地選自氟和氯的取代基；
R5是芳基或雜芳基并被1-4個取代基R27取代，R27獨立地選自鹵素、C1-C10烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環烷基)、-(C1-C4亞烷基)(C4-C8雜環烷基)、-(C3-C8環烷基)、-(C4-C8雜環烷基)、-(C3-C8亞環烷基)(C3-C8環烷基)、-(C3-C8亞環烷基)(C4-C8雜環烷基)、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、硝基、氰基、-NR24R25、-NR24COR25、-NR24CO2R26、-COR24、-OR25、-CONR24R25、-CO(NOR22)R23、-CO2R26、-C＝N(OR22)R23、和S(O)mR23；其中該C1-C10烷基、C3-C8環烷基、(C1-C4亞烷基)、(C3-C8環烷基)、(C3-C8亞環烷基)、和(C4-C8雜環烷基)基團可任選地被1-3個獨立地選自如下的取代基取代：C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環烷基)、-(C3-C8亞環烷基)(C3-C8環烷基)、C1-C4鹵代烷基、羥基、C1-C6烷氧基、硝基、鹵素、氰基、-NR24R25、-NR24COR25、-NR24CO2R26、-COR24、-OR25、-CONR24R25、-CO2R26、-CO(NOR22)R25、和S(O)mR23；和其中R5基團的兩個相鄰取代基可形成的飽和或未飽和的、稠合到R5上的5-7元環，該環任選地包含一個，兩個，或三個獨立地選自O、S(O)m和N的異種成員，但沒有任何-S-S-、-O-O-、-S-O-、或-N-S-鍵，和該環可任選地被C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環烷基)、-(C3-C8亞環烷基)(C3-C8環烷基)、C1-C4鹵代烷基、硝基、鹵素、氰基、-NR24R25、-NR24COR25、-NR24CO2R26、-COR24、-OR25、-CONR24R25、-CO2R26、-CO(NOR26)R25、和S(O)mR23取代；其中該1-4個任選的取代基R27之一可進一步選自-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(C1-C4亞烷基)(C3-C8環烷基)、-SO2NH(C3-C8環烷基)、-SO2NH(C3-C8亞環烷基)(C3-C8環烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-SO2NH2、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(C3-C8環烷基)、-NHSO2(C1-C4亞烷基)(C3-C8環烷基)、和-NHSO2(C3-C8亞環烷基)(C3-C8環烷基)；并且其中R5的烷基和亞烷基可獨立地任選地包含一個雙鍵或三鍵；
R6是氫、C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-(C1-C6亞烷基)(C3-C8環烷基)、或-(C3-C8亞環烷基)(C3-C8環烷基)，其中該烷基或環烷基可任選地被一個羥基、甲氧基、乙氧基或氟基團取代；
或，其中化合物是通式II的化合物，R6和R4可以一起形成氧代(＝O)基團，或可以連接以形成3-8元碳環，任選地包含1-3個雙鍵，和任選地包含一個、兩個、或三個選自氧、SOm、N、和NR12的異種環成員，但不包含任何-O-O-、-S-O-、-S-S-、或-N-S-鍵，并進一步任選地被C1-C4烷基或C3-C8環烷基取代，其中該C1-C4烷基取代基可任選地包含一個雙鍵或三鍵；
R7是氫、甲基、氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、-O(C1-C2烷基)、-O(環丙基)、-COO(C1-C2烷基)、-COO(C3-C8環烷基)、-OCF3、CF3、-CH2OH、或CH2OCH3；
R11是氫、羥基、氟、乙氧基、或甲氧基；
R12是氫或C1-C4烷基；
R16和R17每個獨立地是氫、羥基、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基，除了R16和R17兩者不同時為甲氧基或乙氧基；
或R16和R17一起形成氧代(＝O)基團；
或R16和R17連接以形成3-8元碳環，任選地包含1-3個雙鍵，和任選地包含選自O、SOm、N、和NR12的異種環成員，但不包含任何-O-O-、-S-O-、-S-S-、或-N-S-鍵，和進一步任選地被C1-C4烷基或C3-C6環烷基取代，其中該C1-C4烷基取代基可任選地包含一個雙鍵或三鍵；
R22在每種情況下獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、C3-C8環烷基、-(C3-C8亞環烷基)(C3-C8環烷基)和-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環烷基)；
R23在每種情況下獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C8環烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環烷基)、-(C3-C8亞環烷基)(C3-C8環烷基)、芳基、-(C1-C4亞烷基)芳基、哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉、和硫代嗎啉；
R24和R25在每種情況下獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基，特別是CF3、CHF2、CF2CF3、或CH2CF3，-(C1-C4亞烷基)OH、-(C1-C4亞烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4亞烷基)-O-(C3-C5環烷基)、C3-C8環烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環烷基)、-(C3-C8亞環烷基)(C3-C8環烷基)、-C4-C8雜環烷基、-(C1-C4亞烷基)(C4-C8雜環烷基)、-(C3-C8亞環烷基)(C4-C8雜環烷基)、芳基、和-(C1-C4亞烷基)芳基，其中-C4-C8雜環烷基可以每個獨立地任選地被芳基、CH2-芳基、或C1-C4烷基取代，并可以任選地包含一個或兩個雙鍵或三鍵；或當R24和R25是如NR24R25、-C(O)NR24R25、-(C1-C4亞烷基)NR24R25、或-NHCONR24R25、則NR24R25可進一步任選地形成4-8元雜環，任選地包含一個或兩個獨立地選自S(O)m、氧、氮、和NR12的另外雜成員，和任選地包含1-3個雙鍵；
R26在每種情況下獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C8環烷基、-(C1-C4亞烷基)(C3-C8環烷基)、-(C3-C8亞環烷基)(C3-C8環烷基)、芳基、和-(C1-C4亞烷基)(芳基)；和
其中每個m獨立地是0、1、或2，
條件是通式I、II、III化合物的雜環烷基不包括任何-S-S-、-S-O-、-N-S-、或-O-O-鍵，和不包括多于兩個氧或S(O)m異種成員。
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