[發(fā)明專利]作為MCP－1受體拮抗劑的吲哚類衍生物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 01803643.0
• 申請(qǐng)日: 2001-01-09
• 公開（公告）號(hào): CN1395564A
• 公開（公告）日: 2003-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·W·福爾;J·G·凱特爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 阿斯特拉曾尼卡有限公司
• 主分類號(hào): C07D209/42
• 分類號(hào): C07D209/42;A61K31/404;A61P29/00
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張?jiān)?羅才希

本發(fā)明涉及通過CCR2受體(也稱作MCP-1受體)的拮抗作用起效的抗炎化合物，尤其導(dǎo)致對(duì)單核細(xì)胞化學(xué)引誘物蛋白-1(MCP-1)的抑制作用。這些化合物含有吲哚部分。本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有它們的藥物組合物、其制備方法、其制備中所用的中間體和其作為治療劑的應(yīng)用。

MCP-1是促炎蛋白的趨化因子家族的一員，其介導(dǎo)白細(xì)胞趨化性和激活作用。MCP-1是C-C趨化因子，其是最有效和選擇性T細(xì)胞和單核細(xì)胞的化學(xué)引誘物和公認(rèn)激活劑的一種。MCP-1與許多炎性疾病的病理生理學(xué)有關(guān)，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、肺纖維化、再狹窄(國(guó)際專利申請(qǐng)WO94/09128)、牙槽炎(Jones等，1992，J.Immunol.，149，2147)和哮喘。認(rèn)為MCP-1在其病理學(xué)中發(fā)揮一定作用的其它疾病領(lǐng)域是動(dòng)脈粥樣硬化(例如Koch等，1992，J?Clin.Invest.，90，772-779)、牛皮癬(Deleuran等，1996，J.Dermatological?Science，13，.228-236)、皮膚的延遲型過敏反應(yīng)、炎性腸病(Grimm等，1996，J?Leukocyte?Biol.，59，.804-812)、多發(fā)性硬化和腦創(chuàng)傷(Berman等，1996，J.Immunol.，156，.3017-3023)。MCP-1抑制劑也可以有效治療中風(fēng)、再灌注損傷、局部缺血、心肌梗塞和移植排異。

MCP-1通過CCR2受體起作用。MCP-2和MCP-3也可以，至少部分，通過這種受體起作用。所以在本說明書中，當(dāng)引用″MCP-1的抑制或拮抗作用″或″MCP-1介導(dǎo)的效應(yīng)″時(shí)，這包括當(dāng)MCP-2和/或MCP-3通過CCR2受體起作用時(shí)MCP-2和/或MCP-3介導(dǎo)的效應(yīng)的抑制或拮抗。

申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)一類含有吲哚部分的化合物，其具有抗MCP-1的有效抑制活性。國(guó)際專利申請(qǐng)，公開號(hào)WO99/07351公開了一類具有MCP-1抑制作用的吲哚類化合物。這篇申請(qǐng)基于特定取代的5-羥基吲哚類化合物是MCP-1抑制劑的驚奇發(fā)現(xiàn)，此類化合物在效價(jià)和/或血液水平和/或生物利用度和/或溶解度方面具有意外和有益的特性。

所以，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥：(I)其中：

R¹是氫、鹵素、甲基、乙基或甲氧基；

R²是氫、鹵素、甲基、乙基或甲氧基；

R³是鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、C(O)R⁷，或S(O)_nR⁷，其中n是0、1或2且R⁷是烷基；

R⁴是鹵素、三氟甲基、甲硫基，甲氧基、三氟甲氧基或低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基；

R⁵是氫、鹵素、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基或COR8

其中R⁸是低級(jí)烷基；

R⁶是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基或COR9

其中R⁹是低級(jí)烷基；

條件是當(dāng)R¹是氫、鹵素或甲氧基，R²是氫、鹵素、甲基、乙基或甲氧基，R⁵和R⁶同時(shí)為氫，和R³或R⁴之一是氯、氟或三氟甲基時(shí)，則R³或R⁴的另一個(gè)不是鹵素或三氟甲基。

在本說明書中術(shù)語″烷基″包括直鏈和支鏈烷基，但對(duì)于個(gè)別烷基例如″丙基″僅僅具體指直鏈形式。同樣地，術(shù)語″鏈烯基″和″炔基″是指直鏈或支鏈不飽和部分。除非另外說明，烷基適合含有1-10碳原子，優(yōu)選1-6碳原子并最優(yōu)選1-4個(gè)碳原子。鏈烯基和炔基適合含有2-10個(gè)碳原子，優(yōu)選2-6碳原子和最優(yōu)選2-4碳原子。前綴″低級(jí)″是指至多6個(gè)并優(yōu)選至多4個(gè)碳原子。術(shù)語″鹵素″是指氟、氯、溴和碘。

優(yōu)選R¹是氫或鹵素，例如氯或氟并最優(yōu)選氫。

優(yōu)選R²是氫或鹵素，例如氯或氟并最優(yōu)選氫。

R³的適當(dāng)實(shí)例包括鹵素如氯，硝基或烷氧基如甲氧基。

在一種實(shí)施方式中，R³是三氟甲基且R⁴是甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基、烷基(特別是甲基)或炔基(特別是乙炔基)。