[發明專利]一種地加瑞克的合成方法

有效

• 申請號: 201611139257.0
• 申請日: 2016-12-12
• 公開（公告）號: CN106589071B
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發明（設計）人: 徐峰;谷海濤;王小濤;周金玉;孫美祿
• 申請（專利權）人: 江蘇諾泰澳賽諾生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07K7/23
• 分類號: C07K7/23;C07K1/14;C07K1/06;C07K1/02
• 代理公司: 連云港潤知專利代理事務所 32255
• 代理人: 劉喜蓮

1.一種地加瑞克的合成方法，其特征在于：所述的地加瑞克Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(hor)-Aph(Cbm)-Leu-Lys(ipr)-Pro-D-Ala-NH₂是由六肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3與四肽片段R-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3在縮合劑的存在下縮合成Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3，再脫保護、氨解成產品地加瑞克；或者Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3，先氨解、再脫保護生成產品地加瑞克；合成在純液相條件下進行；

其中：

R選自Ac、Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA、Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc*、MTT、Alloc中任意一個；

R1選自Bn、cHx、tBu、Trt、TBDMS、Dmnb、Poc中任意一個；

R2選自BOC、Z、Fmoc、H、Tos、Pbf、Trt、Ddz、Nps、Bpoc、ivDde中任意一個；

R3選自H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE、Dmnb、OMe、OEt、有機鹽、無機鹽中任意一個；

所述的縮合反應通過活化酯反應完成；

所述脫保護采用的裂解試劑為TFA、苯甲硫醚、水與EDT的混合物。

2.如權利要求1所述地加瑞克的合成方法，其特征在于：所述的六肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3由以下步驟合成：

(1)采用Aph(Cbm)(R2)-R3或其鹽類與α氮端保護的R-Aph(hor)反應，生成R-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，脫R保護基，NH₂-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3或其鹽類與α氮端保護的R-Ser(R1)反應，生成R-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，脫R保護基，

(2)NH₂-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3或其鹽類與α氮端保護的R-D-Pal反應，生成R-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，脫R保護基，NH₂-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3或其鹽類與α氮端保護的R-D-Cpa反應，生成R-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，脫R保護基，NH₂-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3或其鹽類與α氮端保護的R-D-Nal反應，生成R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，最后進行皂化，得到六肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-OH。