[發明專利]用于制備環戊烷甲酰胺類化合物的中間體及其制備方法

無效

• 申請號: 01137071.8
• 申請日: 1997-11-24
• 公開（公告）號: CN1394859A
• 公開（公告）日: 2003-02-05
• 發明（設計）人: M·K·奧布賴恩;H·加西亞;P·萊昂;T·H·波內爾;L·W·賴利;H·C·沙希;M·D·湯普森;C·T·特蘇埃;B·J·威納瑟;F·L·沃爾瑟
• 申請（專利權）人: 阿溫蒂斯藥物公司
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12;//;33328;21374)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 吳亦華

發明領域

本發明涉及[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羥基環戊烷甲酰胺，即化合物I的制備方法，其中間體的制備方法，及所述中間體。

化合物I適用作心血管劑，更尤其用作抗高血壓和抗局部缺血劑，用作改善局部缺血性損傷或心肌局部缺血后的心肌梗塞面積的心臟保護劑，以及用作降低血漿類脂水平、血清甘油三酸酯水平、和血漿膽甾醇水平的抗脂肪分解劑。

例如，U.S.P.5364862公開了化合物I及相關化合物用作抗高血壓和抗局部缺血劑，U.S.P.5561134公開了其用作心臟保護劑和抗脂肪分解劑。相關進展

制備化合物I、其相關化合物及中間體的方法已由Spada等在1994.11.15出版的U.S.P.5364862和U.S.P.5561134中公開。

與以前公開的制備方法相比，本發明的制備方法可提高產率，純度，中間體和最終產物的制備和/分離的容易性，并且可提供工業上更適用的反應條件和可操作性。

發明概述

本發明涉及[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羥基環戊烷甲酰胺，即化合物I的制備方法，其中間體的制備方法，以及所述的中間體本身。發明詳述

本發明優選的實施方案說明于流程I、II、III和IV中。流程I流程II流程III

本發明的一個實施方案涉及化合物I的制備方法，該方法包括，任選地在催化劑量的無機或有機酸的存在下，使[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-[3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羥基環戊烷甲酰胺(化合物IX)，與甲脒乙酸鹽，或與原甲酸酯或二甲基甲酰胺縮二甲醇反應。優選地，該反應在一種有機溶劑，或有機溶劑的混合物，水，或一種有機溶劑或幾種有機溶劑與水的混合物中進行。在按照本發明方法的一個特定實施方案中，優選該反應在乙酸正丁酯中與甲脒乙酸鹽進行。在按照本發明方法的另一個特定實施方案中，優選地該反應在催化劑量的無機或有機酸，優選鹽酸或樟腦磺酸的存在下，與原甲酸三乙酯進行。

本發明的一個優選實施方案是涉及一種優選以其結晶形式的化合物I的制備方法，該方法包括的步驟有，由其二氫氯化物鹽形成化合物IX的游離堿，然后使所述游離堿與甲脒乙酸鹽反應，這些步驟是以連環方式進行的，而無需化合物IX的游離堿的中間分離和提純。

本發明的一個更優選的實施方案是涉及一種結晶形式的化合物I的制備方法，該方法包括使化合物IX的二氫氯化物鹽與甲脒乙酸鹽反應，而不用首先形成化合物IX的游離堿。

本發明的另一實施方案是涉及一種所述化合物IX的制備方法，該方法包括優選在一種有機溶劑，或有機溶劑的混合物，以及一種含水無機或有機酸的存在下，水解[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氫-2，2-二甲基-4H-環戊二烯并1，3-間二氧雜環戊烯-4-甲酰胺(化合物VIII)。適宜的有機溶劑的例子包括甲醇，乙醇，異丙醇，乙酸乙酯，甲苯，四氫呋喃，四氫吡喃，和二噁烷。在本發明方法的一個特定實施方案中，優選的溶劑為甲醇，或甲苯與異丙醇的混合物。在本發明方法的一特定實施方案中，將化合物VIII進行水解生成化合物IX的優選混合物為四氫呋喃和鹽酸水溶液，甲醇、乙醇、或異丙醇與鹽酸水溶液，或者乙酸乙酯或乙酸乙酯和異丙醇與鹽酸水溶液。