[發(fā)明專利]制備4－溴－3,5－二甲氧基苯甲醛的生產(chǎn)工藝

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 01134028.2
• 申請(qǐng)日: 2001-09-29
• 公開（公告）號(hào): CN1357525A
• 公開（公告）日: 2002-07-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王皆勝;王斌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 昆山雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07C47/575
• 分類號(hào): C07C47/575;C07C45/00
• 代理公司: 昆山四方專利事務(wù)所
• 代理人: 盛建德,高鶴年

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛的生產(chǎn)新工藝。

(二)背景技術(shù)

4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛是制備溴莫普林(brodimoprim)的主要中間體，溴莫普林系二氫葉酸還原酶抑止劑，用于各種呼吸道感染、細(xì)菌性胃腸炎、尿道感染和傷寒等。是目前臨床上仍廣泛應(yīng)用的抗菌增效劑——甲氧芐氨嘧啶(TMP)的替代新品。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為了解決目前制備4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛的生產(chǎn)工藝流程復(fù)雜及產(chǎn)品收率低的問題。所采用的技術(shù)方案是，通過以下步驟實(shí)現(xiàn)：①.在溶劑A中對(duì)氨基甲苯與溴發(fā)生苯環(huán)上的取代反應(yīng)，再減壓將溶劑A蒸干；②.將上述產(chǎn)物加入溶劑B中，在催化劑的存在下加入甲醇鈉溶液進(jìn)行烷氧基化反應(yīng)，經(jīng)過濾、濾餅水洗去除溶劑B后，干燥；③.干燥后的產(chǎn)物經(jīng)重氮化，桑德邁爾反應(yīng)，光照條件下溴化，水解即得4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛。

對(duì)氨基甲苯與溴的物質(zhì)的量之比為：1∶2.05～2.15，反應(yīng)溫度為15攝氏度～20攝氏度，反應(yīng)時(shí)間為：2～3小時(shí)。

所述溶劑A為甲醇或甲醇的同系物。

所述催化劑為冠醚或季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑。

所述溶劑B為非質(zhì)子極性溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF)、六甲基磷酰胺(HMPA)。

光照條件下的溴化前期溫度為105攝氏度～110攝氏度，滴加后期的溫度為140攝氏度，滴加完畢后的溫度為150攝氏度～160攝氏度，攪拌反應(yīng)3～4小時(shí)。

本發(fā)明的積極效有：由于采用了對(duì)氨基甲苯為原料制備4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛的生產(chǎn)工藝，縮短了工藝流程，同時(shí)大幅度提高了產(chǎn)品的收率。

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。(四)具體實(shí)施方式

實(shí)施例：①.取對(duì)氨基甲苯53.6克，溶解于150毫升甲醇中，在15攝氏度～20攝氏度的條件下滴加溴168.0克，攪拌反應(yīng)(15攝氏度～20攝氏度)3小時(shí)，減壓、將甲醇蒸干，得產(chǎn)品a，即：4-氨基-3，5-二溴甲苯。

②.取a產(chǎn)品53.0克，溶解于200毫升二甲基甲酰胺中，同時(shí)加入40克十六烷基三甲基溴化銨，并加熱到80攝氏度左右，滴加甲醇鈉溶液116.0克，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，冷卻、過濾、濾餅水洗，干燥得產(chǎn)品b，即：4-氨基-3，5-二甲氧基甲苯。

③.將33.5克b產(chǎn)品溶解于70.5克氫溴酸中，用冰鹽浴冷卻至0～5攝氏度，攪拌下，先快后慢地滴加冷的亞硝酸鈉溶液(17.5克亞硝酸鈉溶解于150毫升水中)，當(dāng)反應(yīng)液滴在試紙上立即出現(xiàn)藍(lán)色時(shí)，即為反應(yīng)終點(diǎn)；

滴加冷的溴化亞銅氫溴酸溶液到冷的重氮鹽溶液里，反應(yīng)明顯地進(jìn)行并產(chǎn)生泡沫(如加入過快，會(huì)有大量的泡沫產(chǎn)生)，加完后，反應(yīng)物靜置2～3小時(shí)，間歇震蕩，減壓過濾，析出粗品，用少量水洗滌，擠壓去水，晾干，得產(chǎn)品c，即：4-溴-3，5-二甲氧基甲苯。

④.光照條件下，將136克溴從液面下滴入到105攝氏度的92.4克產(chǎn)品c中，滴加前期為105攝氏度～110攝氏度，后期為135攝氏度，加完后溫度慢慢升至150攝氏度，然后加入碳酸鈣粉末和水?dāng)噭颍訜峄亓?0分鐘進(jìn)行水解，進(jìn)行水蒸汽蒸餾，將餾出液冷卻，即得產(chǎn)品4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛。