[發(fā)明專利]用于指甲和周圍組織真菌感染局部治療的抗真菌劑和溶角蛋白劑的可控釋放系統

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 01119020.5
• 申請日: 2001-03-27
• 公開（公告）號: CN1324607A
• 公開（公告）日: 2001-12-05
• 發(fā)明（設計）人: M·弗萊德曼;D·里奇特;R·科翰;A·雅克比;Y·戈蘭德;D·莫羅斯;B·萊維特
• 申請（專利權）人: 塔羅制藥工業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K7/043
• 分類號: A61K7/043;A61K31/4164;A61K31/7048;A61P31/10;A61P17/06
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 郭建新

本發(fā)明涉及一種用于指甲和/或周圍組織真菌感染局部治療的，涂劑或噴霧劑形式的持續(xù)釋放組合物，它包含抗真菌劑，溶角蛋白劑(keratolytic?agents)，或優(yōu)選抗真菌劑和溶角蛋白劑的組合。該組合物的附加特征是含有保濕劑，水，一種或多種成膜聚合物，和溶劑。該組合物還可以進一步地包含抗細菌劑，抗病毒劑，抗牛皮癬劑或它們的組合。

真菌感染或許是醫(yī)療實踐中所遇到的最普遍的指甲疾病。估計約90％老人的腳趾甲有不同程度的真菌感染。足端潮濕和咬合的條件促進了真菌的繁殖。疼痛可能是由指甲表面的極度畸形所引起的，但是通常，患者是由于指甲表面的外觀而抱怨。與指甲真菌感染密切相關的最普遍的生物體是紅色發(fā)癬菌，須發(fā)癬菌，絮狀表皮癬菌，白色念珠菌，生色小孢霉菌，頭孢霉菌種，曲霉菌種，尖鐮孢。

手指甲感染在美容裝飾上遠遠比腳趾甲感染更加重要，而且幸運的是，由于手指甲較快的生長速度，其能夠比腳趾甲更快地光亮。盡管如此，可能還需要口服灰黃霉素4-6個月才能夠使手指甲徹底光亮。對于包含多個腳趾在內的廣泛的腳趾甲感染，抑菌治療可能是最好的決定。此治療決定的其中一個因素是，患者是否還服用其它的藥物，因為灰黃霉素可與多種藥物相互反應，包括抗凝血劑。

灰黃霉素在很多年里都是所選擇的藥物，但是它較低的治愈速度和更新、更加有效的藥物的開發(fā)已經使其失去有利地位。目前的治療劑可選擇地包括伊曲康唑和特比萘芬。這些藥物具有較好的耐受性，但是注意藥物之間的相互反應仍然是必需的[Trepanier，E.F?and?Amsden，G.W.Annals?of?Pharmacotherapy，32，1998，204-214]。

目前，直接作用于指甲表面的真菌感染局部治療是不能令人滿意的。含有抗真菌劑，如咪唑衍生物的膏劑或溶液，僅僅能夠在一段較短的時間內，將活性藥劑釋放到指甲上，且它們對指甲的滲透性/穿透性非常低。

US5,120,530公開了一種抗霉菌活性的指甲涂劑，它包含抗霉菌活性物質(嗎啉衍生物)和一種水不溶性成膜劑，此成膜劑是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的一種共聚物，其具有較低含量的季銨基。因為不含溶角蛋白劑或保濕劑，該公開制劑的預期效果不太理想。因此，指甲的滲透性和抗霉菌劑的穿透性非常低。在本發(fā)明中，在有機溶劑蒸發(fā)之后，保濕劑將水包埋在膜中，這樣可以使膜中的活性藥劑產生加溶作用。因為指甲中的含水量非常低，膜中水的存在能夠水化指甲并提高活性藥劑到指甲的傳遞。溶角蛋白劑也可以幫助增加抗真菌劑進入到指甲深層的穿透性。

US4,957,730公開了一種指甲涂劑，它包含水不溶性成膜物質和抗霉菌物質，特別是1-羥基-2-吡啶酮。該公開的制劑不含保濕劑。預料到該公開制劑的指甲滲透性和活性藥劑進入指甲深層的穿透性很低，因此不能獲得所期望的藥理學作用和療效。

US5,814,305公開了一種指甲制劑，它包含抗真菌劑，至少一種親水性滲透劑，和水-醇溶劑介質。該公開的制劑是有缺點的；它們是洗劑或流體凝膠的形式，且不含成膜劑。因此使用這些制劑不會獲得持續(xù)釋放的作用。該公開的制劑是有缺點的，因為這樣的劑型需要多次使用此制劑，從而導致患者的不適。由于制劑的親水特性，在有水存在或機械接觸的情況下，洗劑或凝膠會從指甲上洗掉或除掉，從而減少了指甲上活性藥劑的沉積。

英國專利申請GB2202743A公開了一種洗劑，凝膠或涂劑形式的局部抗真菌組合物，它包含至少1％重量(相對于組合物總重)的，溶解于水，脲和水溶性溶解介質混合物中的硝酸咪康唑或硝酸益康唑。脲在制劑中作為增溶劑使用。當組合物是涂劑的形式時，其含有樹脂。所公開的洗劑和凝膠的制劑是有缺點的，因為此劑量形式不能提供持續(xù)釋放的作用且需要多次使用此制劑，從而導致患者的不適。由于制劑的親水特性，在有水存在或機械接觸的情況下，洗劑或凝膠會從指甲上洗掉或除掉，從而減少了指甲上活性藥劑的沉積。該公開的涂劑是有缺點的，而且不含保濕劑。因此，該抗真菌劑不能在膜中加溶，且指甲的水化作用和抗真菌劑通過指甲的傳遞非常低，妨礙了所期望的藥理學作用的獲得。此外，英國專利申請GB2202743A描述了一種特別適用于硝酸咪康唑或硝酸益康唑的傳遞系統，但其不是可用于其它抗真菌劑的通用釋放系統。

上述現有技術均沒有提出或公開抗真菌劑，溶角蛋白劑，和保濕劑(高濃度甘油)的組合應用。這一組合特別有益，因為它增加了活性抗真菌劑通過指甲的穿透性，且提供了較好的藥理學作用。