[發明專利]N－正丁基苯甲酰－2－磺酰內亞胺的制備方法

無效

• 申請號: 01115315.6
• 申請日: 2001-04-19
• 公開（公告）號: CN1323791A
• 公開（公告）日: 2001-11-28
• 發明（設計）人: 俞凌翀;容軍;姜國華;劉忠敏
• 申請（專利權）人: 容軍
• 主分類號: C07D275/06
• 分類號: C07D275/06;A61K47/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種合成N-正丁基苯甲酰-2-磺酰內亞胺的方法，就是利用相轉移催化劑在固液兩相中，用含有結晶水的鄰磺酰苯甲酰亞胺鈉一步合成N-正丁基苯甲酰-2-磺酰內亞胺。N-正丁基苯甲酰-2-磺酰內亞胺為具有下列結構式的一種白色晶體。

制備N-正丁基苯甲酰-2-磺酰內亞胺的現有的技術是烷基化試劑與事先粉碎干燥處理好的鄰磺酰苯甲酰亞胺鈉反應，比本發明多粉碎和干燥兩道工序，費工費時也不經濟。

針對現有技術的缺點，本發明提出了一種生產N-正丁基苯甲酰-2-磺酰內亞胺的改進方法。按照本發明，該化合物是直接用含結晶水的鄰磺酰苯甲酰亞胺鈉和烷基化試劑反應而制得。

本發明所用的相轉移催化劑為四丁基溴化銨、三乙基芐基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、聚乙二醇、陽離子交換樹脂等，優選的是四丁基溴化銨。催化劑用量為2％～7％摩爾，優選為5％摩爾。

本發明所用的烷基化試劑為溴代正丁烷，該烷基化試劑與鄰磺酰苯甲酰亞胺鈉的摩爾比為0.7～1.4，優選比值1.1。

本發明的反應所需時間比現有技術所需的時間要短得多，簡化了純化手續，使操作更簡便易行。

本發明的N-正丁基苯甲酰-2-磺酰內亞胺的產率高達95％以上。而現有技術要用事先粉碎干燥好的鄰磺酰苯甲酰亞胺鈉的產率為86.2％(鐘琦，化學試劑198810(1)47～48)和90％(Celso?F.Perez,Organic?Prepartions?and?Procedures?INT16(1)37～41,1984)。

本發明的反應進程不需要另外監測，例如薄層色譜監測反應是否進行完全。而本發明則根據在反應過程中出水量確定反應進程。省去另外檢測的操作。

本發明另一優點是反應產率高，產率一般在96％～98％之間，產品純度亦高，98％～99％,mp39～41℃。

反應在四口瓶中進行，該四口瓶裝有攪拌器、溫度計、分水器和回流冷卻器。

實施例一：

在裝有攪拌器、溫度計、分水器和回流冷卻器的1000毫升四口瓶中加入鄰苯甲酰磺酰亞胺鈉鹽(C₇H₄O₃NSNa·2H₂O)121克(0.5mol)，甲苯350毫升，加熱回流，當分出水接近18毫升后，停止加熱，當反應液溫度降到80℃以下后，分別加入四丁基溴化銨(TBAB)8克，溴代正丁烷54毫升，加熱回流反應12小時，停止加熱，當反應混合液降到85℃以下后，加水100毫升，攪拌30分鐘，靜置分層、分去水層。油層減壓蒸去甲苯后，減壓精餾，收集134～136℃/23-30Pa餾分，得產品117克，mp40～41℃，產率97.4％。

實施例二：

在裝有攪拌器、分水器、溫度計和回流冷卻器的1000毫升四口瓶中，加入鄰苯甲酰磺酰內亞胺鈉鹽(C₇H₄O₃NSNa·2H_aO)242克，甲苯650毫升。加熱回流三小時，分出35毫升水后，停止加熱，反應液溫度降到80℃以下后加入十六烷基三甲基溴化銨(HTMAB)18克，溴代正丁烷110毫升。加熱回流十二小時，停止加熱，降溫到85℃以下后，加水200毫升，攪拌30分鐘后，靜置分層，棄去水層，油層減壓蒸去甲苯，減壓精餾，收集134～136℃/25～30Pa溜分，得產品227.1克，產率95％。mp40℃～41℃。

實施例三：

測定N-正丁基苯甲酰-2-磺酰內亞胺促滲效果。

用φ=75％乙醇配制1.67GBq·L^-13H-小檗堿的對照液，取1.92mL³H-小檗堿對照液加入80μL氮酮配制成φ=4％的氮酮藥液，用同樣方法配制含φ=4％的N-正丁基苯甲酰-2-磺酰內亞胺藥液。取小鼠10只，背部用脫毛劑脫毛，裸露出皮膚，取1.5cm×1.5cm紗布平展地鋪在脫毛小鼠的背部，取³H-小檗堿對照液100μL均勻涂布于紗布上，然后用膠布固定，分別于0.5、1、2、4、6、12、24小時從小鼠眶靜脈取血20μL置于小試管中，加入甲酸、H₂O₂各100uL，在60℃消化30min。取消化液100uL加入已測好本底并加有7mL閃爍液的閃爍瓶中，置于液閃譜儀中測量，測量10min，以F_tSIE為淬滅校正因子進行DPM復原。用同樣方法重復測定φ=4％氮酮與φ=4％N-正丁基苯甲酰-2-磺酰內亞胺樣品組，其結果如表1。