[發明專利]槐定堿及其作為鎮痛劑的應用

有效

• 申請號: 01114066.6
• 申請日: 2001-06-14
• 公開（公告）號: CN1343490A
• 公開（公告）日: 2002-04-10
• 發明（設計）人: 鞠洪福
• 申請（專利權）人: 通化方大藥業股份有限公司;鞠洪福
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61P35/00;A61P31/00;A61P29/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明總地涉及槐定堿及其衍生物。更具體的說，本發明涉及天然來源的或化學合成的槐定堿和其衍生物，及其作為鎮痛劑或生產鎮痛劑或兼有抗腫瘤和鎮痛效果的藥物組合物中的應用。

目前臨床上廣泛使用的鎮痛藥物主要包括兩大類：一類是作為受體激動劑與中樞神經系統的阿片受體結合，模擬內源性鎮痛物質(如腦啡肽)的功能，激活體內抗痛系統而發揮鎮痛作用的阿片類鎮痛藥，其中包括苯并嗎啡烷類、哌替啶類以及與嗎啡烷相關的鎮痛藥；另一類是通過抑制下視丘腦體溫調節中樞前列腺素合成酶(環氧合酶)而抑制體神經傳導的疼痛的非固醇類抗炎止痛藥(NSAIDS)，其中包括水楊酸類、乙酰苯胺類、吡唑酮類、鄰氨基甲酸類、芳基乙酸類及芳基丙酸類化合物。然而，由于前者存在有嚴重的耐受性和依賴性(即成癮性)，而后一類藥物則常常只表現出很有限的止痛效果，所以從總體上看，這些已知鎮痛藥均不夠理想。

槐定堿(Sophoridine)是最早(1933年)由Oreknow等人從豆科植物苦豆子中分離的一種生物堿。迄今為止，已從苦豆子中發現并分離了十余種具有相似結構的生物堿，其中主要包括苦參堿(Matrine)、苦豆堿(Aloperine)、槐果堿(Sophocarpine)、氧化苦參堿(Matrine?oxide)、槐胺堿(Sophoramine)，以及本發明所涉及的槐定堿。

與許多天然來源的植物生物堿一樣，從苦豆子中分離提取的生物堿也具有多方面的生物學活性。例如在中國，人們很早就已將苦參堿廣泛用作全身性抗炎劑(如參見Cho?etal.，IRCS?Med.Sci.14：441-442，1986；Chineare?Tranditional?MedicineEncyclopedia，Hsin-Wen-Feng?Publishing?Co.，Taiwan，Vo1.1，pp.230-232，1985)。另外，美國專利5,908,628號描述了由包括苦豆子在內的十二種中國傳統草藥組成的，具有鎮痛和抗炎性質的藥物組合物。美國專利5,041,450號公開了苦參堿及其衍生物在治療眼炎及作為眼病止痛劑的應用。李雪梅等人(如參見李雪梅等，槐定的抗癌作用，中國藥理學報8(2)：153-158，1987：中國專利93100881.6)公開了槐定堿的抗腫瘤生物學活性，并證明槐定堿對包括人子宮滋養細胞瘤在內的多種腫瘤的抗腫瘤生物學活性。然而，以天然提取的或化學合成的槐定堿化合物或其衍生物作為臨床普遍適用的鎮痛劑，特別是作為用于各種晚期癌癥病人的及其他各種原因導致的疼痛的鎮痛劑，迄今尚未見任何報導。

本發明的一個目的是提供一種新的，對哺乳動物因各種原因導致的疼痛具有止痛作用的藥物組合物，其特征在于所說的藥物組合物含有作為基本活性成份的治療有效量的槐定堿或其衍生物或類似物，以及一種或多種藥理上可接受的載體或賦形劑。

根據本發明這一目的的一個優選實施方案，其中所說的哺乳動物是人或選自豬、牛、馬、羊的家用大牲畜，或選自狗、貓、小鼠、大鼠、豚鼠或兔的寵物動物。

根據本發明這一目的的一個優選實施方案，其中所說的哺乳動物是人。

根據本發明這一目的的一個優選實施方案，其中所說的槐定堿衍生物是槐定堿基本環結構任何位置上被選自含有1至6個碳原子的鏈烷基、環烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、酰基、羥基、巰基或磺基、羧基或烷氧基，或烷基芳氧基取代的衍生物或其鹽。

根據本發明這一目的的一個優選實施方案，其中的所說的槐定堿類似物包括選自槐果堿、苦參堿、氧化苦參堿、苦豆堿、槐胺堿的槐定堿類似物或其鹽。

根據本發明這一目的的一個優選實施方案，其中所說哺乳動物的疼痛包括因晚期腫瘤、機械或化學創傷、燒傷、肌肉痙攣、病理性神經損傷、感染性或非感染性炎性損傷、異物刺激、代謝紊亂或內分泌紊亂，以及組織缺氧所導致的疼痛。

根據本發明這一目的的一個優選實施方案，其中所說的槐定堿或其衍生物或類似物是天然來源的或化學合成的。

根據本發明這一目的的一個優選實施方案，其中所說的藥物組合物還具有抗腫瘤、抗微生物、抗炎和抗中樞神經組織退化活性。

根據本發明這一目的的一個優選實施方案，其中所說的藥物組合物除含有治療有效劑量的槐定堿外，還含有一種或多種具有輔助或協同作用的天然或合成的其他活性成份，其中包括但不只限于其他天然或合成的鎮痛劑、抗腫瘤劑、抗微生物劑、抗炎劑及免疫調節劑。