[發明專利]用于與細胞外基質退化相關疾病的含有抗壞血酸鹽和賴氨酸的協同組合物

無效

• 申請號: 01111316.2
• 申請日: 2001-01-16
• 公開（公告）號: CN1365665A
• 公開（公告）日: 2002-08-28
• 發明（設計）人: 馬蒂亞斯·拉特
• 申請（專利權）人: 馬蒂亞斯·拉特
• 主分類號: A61K31/375
• 分類號: A61K31/375;A61P7/00;A61P9/10;A61P31/00;A61P35/00;//;31195)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 黃革生

本申請涉及用于預防和治療與細胞外基質退化相關的疾病或病態的物質和組合物，所述疾病或病態如包括但不限于退化性疾病，特別是動脈粥樣硬化、癌癥、感染或其他炎性疾病。

由哺乳動物排卵研究表明促性腺激素、前列腺素和某些其他物質刺激卵巢基質中的卵泡細胞釋放血漿酶原激活劑(PA)(Strickland，S.，等人(1976)J.Biol.Chem.751：5694-5702)(圖1)。然后，PA刺激血漿酶原細胞外活化為血漿酶。已知血漿酶使前膠原酶活化為膠原酶，膠原酶再降解膠原。

在病理條件下，PA也以類似于被激素刺激的卵泡細胞的方式通過癌細胞、巨噬細胞和病毒轉化的細胞分泌(Unkeless等人(1974)J.Biol.Chem.249：4295-4305)(圖2)。發現在轉移的肺腫瘤中PA具有高的濃度(Skriver等人(1984)J.Cell?Biol.99：753-758)。也發現PA與各種人腫瘤以及腎和膀胱癌有關(Corasanti等人(1980)J.Natl.Canc.Inst.65：345-351；Ladehoff，A.(1962)Act.Path.Micro.Scand.55：273-280)。

提出調節該機制的具體角色為脂蛋白(a)(Lp(a))，為一種低密度脂蛋白樣顆粒，運載獨特的糖蛋白，稱作脫輔蛋白質(a)(apo(a))。提出該顆粒參與傷口愈合和一般細胞的修復(Brown，M.等人(1987)Nature?330：113-114)。apo(a)的cDNA序列顯示與血漿酶原具有明顯的同源性，具有多個重復的kringle?4、一個kringle?5和蛋白酶區域。同種型apo(a)在300到800kDa范圍內改變并且區別主要在其kringle?4結構的遺傳決定的數目上(McLean，J.W.等人(1987)Nature?300：132-137)。盡管apo(a)沒有類似血漿酶的蛋白酶活性(Eaton，D.L.等人(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA?84：3224-3228)，但表明有絲氨酸蛋白酶活性(Salonen，E.等人(1989)EMBO?J.8：4035-4040)。

盡管其缺乏功能同源性，與血漿酶原強的結構類似性在Lp(a)生理和病理作用的研究中是決定性的。象血漿酶原一樣，Lp(a)顯示與賴氨酸-瓊脂糖結合，固定纖維蛋白和纖維蛋白原并且固定內皮細胞上的血漿酶原受體(Harpel，P.C.等人(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA?86：3847-3851；Gonzalez-Gronow，M.等人(1989)Biochemistry?28：2374-2377；Miles，L.等人(1989)Nature?339：301-302；Hajjar，K.A.等人(1989)?Nature339：303-305)。而且，Lp(a)顯示與動脈壁的其他成分如纖維結合素和糖胺聚糖結合。然而，很少了解這些結合的具體性質。發現在癌癥、動脈粥樣硬化和其他疾病中Lp(a)血漿水平升高。相反地，低濃度抗壞血酸鹽與這些疾病的高發病率有關(Knox，E.A.(1973)Lancet，i.e.1465-1467；Wright，L.C.等人(1989)Int.J.Cancer?43：241-244)。基于這和其他觀察，暗示Lp(a)是一種抗壞血酸鹽的替代品(Rath，M.&L.Pauling(1990)Poc.Natl.Acad.Sci.USA?87：6204-6207)。

對減少細胞外基質降解，特別是分別因血漿酶誘導的和游離基誘導的蛋白分解和纖維蛋白溶解的治療組合物存在有需要。特別有價值的應當是同時減少降解和增強膠原合成(細胞外基質的主要成分)并因此有助于防止增殖疾病的組合物。

提供一種用于治療起因為細胞外基質破壞的退化疾病的藥物組合物，包括以足以減少介導膠原酶產生的血漿酶-和游離基-的量將含有至少一種纖維蛋白溶解抑制劑的治療組合物給予需要這種治療的受體。本發明另一方面是含有適于增強膠原合成的激活劑的組合物。

本發明的另一方面提供一種含有抗壞血酸鹽和可有可無的一種或多種抗氧劑的組合物。整個說明書和權利要求書中的術語抗氧劑打算排除本身為強抗氧劑的抗壞血酸鹽。

作為本發明的一個方面也提供一種治療組合物，其中含有足以減少介導膠原酶產生的血漿酶-和游離基-量的至少一種纖維蛋白溶解抑制劑、一種膠原合成激活劑、抗壞血酸鹽和可有可無的一種或多種抗氧劑。

考慮下列附圖和本發明實施方案的詳細說明會更容易理解本發明的這些和其他方面。