[發明專利]一種亞砜基前體氧化工藝

無效

• 申請號: 01110429.5
• 申請日: 2001-04-04
• 公開（公告）號: CN1377878A
• 公開（公告）日: 2002-11-06
• 發明（設計）人: 姜蕓珍
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07C315/02
• 分類號: C07C315/02
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司
• 代理人: 程偉

本發明涉及一種含亞砜基的抗消化道潰瘍藥物的前體—硫醚類化合物的氧化工藝，即各類硫醚氧化制備含亞砜基類化合物的工藝。

奧美拉唑、蘭索拉唑、NC1300等是新一代抗消化道潰瘍藥物，這類藥物的作用機制是抑制H⁺/K⁺ATP酶，阻斷胃酸分泌的總環節，其中，奧美拉唑已在我國市場上銷售8年，原料藥及制劑均已實現國產化。這類藥物的亞砜基為其重要藥效基團，由其前體硫醚類化合物氧化而得。目前，該類硫醚類化合物氧化成相關含亞砜類化合物所采用的氧化劑均為間氯過氧苯甲酸(參見德國專利DE3240248A1、歐洲專利EU0005129，歐洲專利EU01035530)。現有技術中使用氯過氧苯甲酸作為氧化劑制備亞砜類化合物存在以下缺點：

1.間氯過氧苯甲酸無國產產品，進口產品價格昂貴；

2.間氯過氧苯甲酸易釋放“氧”，運輸、儲存均不安全，且，釋放氧后即失去氧化劑的功能；

3.用這種氧化劑時，需要在超低溫的反應條件(-60℃~-30℃左右)進行，因此需要特殊反應設備以及冷卻條件等；

4.反應過程中，容易氧化過頭，產生化合物砜。砜對消化道潰瘍無治療作用，但是其理化性質與亞砜相似，因此分離純化困難；

5.用這種氧化劑時的產品收率低，一般只有30％-60％。

本發明的目的在于克服現有技術存在的上述缺陷，提供一種使用過硫酸氫鉀試劑(OXONE)作氧化劑，使硫醚類化合物氧化成含亞砜基類化合物的簡便有效的工藝方法。

利用本發明方法生產含亞砜基類化合物，不僅氧化劑成本低、性能穩定，而且生產過程不需要超低溫條件、操作簡單、產品收率高。

本發明的目的是這樣實現的：

在硫醚類化合物氧化生成亞砜類化合物的反應中，用過硫酸氫鉀試劑(OXONE)取代間氯過氧苯甲酸做氧化劑。其中本發明所使用的氧化劑與相關硫醚類化合物的摩爾比為1∶1至2∶1；所用反應類型為相轉移反應；所用相轉移催化劑為四丁基(氟、氯、溴、碘)化銨，其與硫醚類化合物的摩爾比為1∶15至1∶40；本發明的溶劑系統可用相轉移催化反應的溶劑系統如：二氯甲烷/水，氯仿/水，甲苯/水，苯/水等；反應溫度為-10℃至20℃；反應時間一般為5分鐘至5小時。本發明所用相轉移催化劑最好為四丁基溴化銨，所用反應物可以是5-甲氧基-2-(3’，5’-二甲基-4’-甲氧基吡啶基甲基硫)-1H-苯并咪唑，(該反應物既是奧美拉唑的前體)，也可以是取代或不取代的苯并咪唑取代或不取代芐基硫醚，如4-7位取代或不取代2-(2’-6’取代或不取代芐基硫)-1H苯并咪唑等。

本發明的具體氧化工藝步驟如下：

1.將相關硫醚類化合物溶解于相轉移催化反應溶劑中后，加入15～40分之一的相轉移催化劑，該催化劑與硫醚類化合物的摩爾比為1∶15～1∶40；

2.在-5℃～-10℃的條件下加入過硫酸氫鉀試劑(OXONE)的水溶液，摩爾比為硫醚類化合物：OXONE＝1∶1～2∶1；

3.將上述物質在-10℃～20℃的條件下使其充分反應；

4.待反應結束后，將所得粗產物用常規方法處理、提純后，即可得所需的含亞砜類產物。

本發明與現有技術相比具有以下優點：

1.按照目前市場上價格，在本發明所述的工藝中使用新的氧化劑過硫酸氫鉀試劑(OXONE)的價格僅為間氯過氧苯甲酸的十分之一，因此可大幅度降低生產成本。該氧化劑化學性質比較穩定，室溫存放或運輸安全，不易變質；

2.本發明所述的工藝不需超低溫生產條件，一般藥廠現有設備即可實現本發明的工藝方法，且操作簡單；

3.本發明所述的工藝反應容易控制，不易產生氧化過頭的副產物砜，使分離純化容易進行，大大提高成品率；

4.反應的氧化收率比使用間氯過氧苯甲酸提高大大。

為了實現本發明的目的，下面結合具體實施例非限定性地詳述本發明之工藝。

實施例1：由5-甲氧基-2-(3’，5’-二甲基-4’-甲氧基吡啶基甲基硫)-1H-苯并咪唑制備5-甲氧基-2-(3’，5’-二甲基-4’-甲氧基吡啶基甲基亞砜)-1H-苯并咪唑(即奧美拉唑)

(1)取5-甲氧基-2-(3’，5’-二甲基-4’-甲氧基吡啶基甲基硫)-1H-苯并咪唑0.824克(2.5mmol)置于20毫升二氯甲烷溶劑中，攪拌使其溶解；