[發(fā)明專利]小劑量氨基胍用于抗衰老和防治多種老年性疾病

無(wú)效

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• 申請(qǐng)日: 2001-03-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN1347874A
• 公開(kāi)（公告）日: 2002-05-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李瑞峰;張輝;郭成浩;魏樹(shù)珍;梁緒國(guó);孔樂(lè)凱
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 李瑞峰;郭成浩
• 主分類號(hào): C07C281/16
• 分類號(hào): C07C281/16;C07C279/04;A61K31/155;A61P25/28;A61P27/06;A61P27/12;A61P13/12;A61P35/00;A61P43/00
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• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及小劑量氨基胍及其衍生物可體內(nèi)應(yīng)用于抗衰老及防治多種老年性疾病。

已知早在100多年以前氨基胍就被用于糖尿病并發(fā)癥的治療。由于該藥在治療糖尿病時(shí)采用大劑量投藥，部分病人出現(xiàn)惡心、頭痛等副作用，其臨床應(yīng)用在國(guó)內(nèi)一直受到限制。

近年，英國(guó)有兩項(xiàng)發(fā)明專利WO97/23203和WO97/23204在中國(guó)注冊(cè)，披露了該藥通過(guò)抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)，而具有治療糖尿病功效。

本發(fā)明涉及氨基胍能通過(guò)抗糖基化和iNOS抑制作用可用于抗衰老及防治與老化相關(guān)的多種老年性疾病；并限制氨基胍于小劑量應(yīng)用范圍，而減輕或消除其不良副作用。

目前，功效可靠的抗衰老藥物尚屬空白，使多種與衰老密切相關(guān)的老年性疾病難以得到有效控制。如動(dòng)脈粥樣硬化、老年性癡呆、老年性白內(nèi)障，以及視力、聽(tīng)力退化，某些腫瘤發(fā)病，老年性青光眼，腎功能衰竭，尿毒癥等都與糖基化形成、最終使體內(nèi)晚期非酶糖基化終產(chǎn)物(AGEs)蓄積有關(guān)。

本發(fā)明的目的是提供一種用藥方便、較廉價(jià)的抗衰老藥物。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，人類和哺乳動(dòng)物尤其是人類的衰老過(guò)程中，體內(nèi)不斷伴隨著蛋白質(zhì)、核酸、含胺脂質(zhì)等大分子物質(zhì)在不需酶參與的條件下發(fā)生糖基化現(xiàn)象。蛋白質(zhì)的氨基與還原糖的羰基綜合成一不穩(wěn)定的Schiff堿，進(jìn)而經(jīng)過(guò)重排形成醛胺類產(chǎn)物，該產(chǎn)物經(jīng)過(guò)脫水、重排產(chǎn)生高度活性的羰基化合物(如圖1)。羰基化合物同蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)的自由氨基起反應(yīng)，形成AGEs，AGEs之間能通過(guò)側(cè)鏈交聯(lián)，形成分子量極大的物質(zhì)，蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)可以以糖基化為橋梁連成更大的物質(zhì)，導(dǎo)致其功能結(jié)構(gòu)的損害。有關(guān)AGEs與相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)系簡(jiǎn)述如下。

(i)蛋白質(zhì)糖基化，使蛋白質(zhì)的彈性降低、硬度增大，功能和結(jié)構(gòu)障礙。

膠原蛋白糖基化，可致心、肺、血管的順應(yīng)性降低；膠原之間發(fā)生交聯(lián)，造成血管既難以舒張又不能有效收縮，并使基質(zhì)增加、基膜增厚，導(dǎo)致血管硬化、閉塞。

眼內(nèi)晶體蛋白糖基化，致晶體混濁，產(chǎn)生白內(nèi)障。

低密度脂蛋白(LDL)糖基化，使巨噬細(xì)胞表面LDL受體對(duì)LDL的識(shí)別及降解減少，難以被清除；AGEs為單核細(xì)胞的趨化劑，血管內(nèi)皮下的AGEs能定向誘導(dǎo)單核細(xì)胞向血管內(nèi)膜下游走，并將其固定于局部，進(jìn)而促進(jìn)單核細(xì)胞吞噬脂質(zhì)發(fā)展成泡沫細(xì)胞，啟動(dòng)粥樣斑塊形成；同時(shí)AGEs與單核-巨噬細(xì)胞膜表面的相應(yīng)受體結(jié)合后，能刺激巨噬細(xì)胞釋放TNF_-α、IL-1、IGF-1、PDGF等，引起血管壁的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞生長(zhǎng)以及血管平滑肌增殖，并介導(dǎo)系膜細(xì)胞的基質(zhì)合成，與腎小球肥大、纖維化終致腎功能衰竭等均有密切關(guān)系。另外，AGEs與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合被內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞通透性加大，致血漿蛋白滲至內(nèi)皮下；AGEs還促內(nèi)皮合成組織因子，從而在血管硬化基礎(chǔ)上促進(jìn)血凝和血栓形成。

(ii)AGEs能夠修飾核酸，產(chǎn)生DNA自身的交聯(lián)以及同蛋白質(zhì)的交聯(lián)，可致基因突變，從而引起隨年齡增長(zhǎng)而增多的腫瘤發(fā)病過(guò)程。

(iii)腦、肌肉組織中膠原及彈性纖維的交聯(lián)，引起腦和肌肉的退化，使腦力減退、體力下降，是老年性癡呆發(fā)病的重要機(jī)制之一。

(iv)體內(nèi)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)生理情況下基本上呈不表達(dá)狀態(tài)，在致病因素導(dǎo)致iNOS表達(dá)增強(qiáng)時(shí)，可持續(xù)產(chǎn)生大量一氧化氮(NO)，現(xiàn)認(rèn)為iNOS表達(dá)產(chǎn)物NO在老年性青光眼的視網(wǎng)膜神經(jīng)及中樞神經(jīng)元損傷中起重要作用。

氨基胍延緩衰老、防治多種老年病的機(jī)制主要通過(guò)兩條途徑實(shí)現(xiàn)：

1.抑制糖基化(如圖2)，阻斷大分子的交聯(lián)，起到延緩衰老、防治動(dòng)脈粥樣硬化、老年性癡呆、老年性白內(nèi)障、視力、聽(tīng)力退化，腎功能衰竭以及抑制某些腫瘤的發(fā)病作用。

圖2中(1-2)示氨基胍作用點(diǎn)，(3-6)顯示氨基胍的作用機(jī)制和已應(yīng)用的抗糖基化藥物PTB作用相似。

2.通過(guò)特異性抑制iNOS，起到防治老年性青光眼的視力減退作用。

附圖說(shuō)明：

圖1為蛋白質(zhì)糖基化過(guò)程；圖2為氨基胍的抗糖基化、抗交聯(lián)作用