[發明專利]細胞因子基因修飾的抗原提呈細胞/腫瘤細胞偶聯物、其制法和用途

有效

• 申請號: 01105852.8
• 申請日: 2001-04-04
• 公開（公告）號: CN1377892A
• 公開（公告）日: 2002-11-06
• 發明（設計）人: 鞠佃文;陶群;葉丹
• 申請（專利權）人: 上海華晨生物技術研究所
• 主分類號: C07K14/52
• 分類號: C07K14/52;A61K38/19;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所
• 代理人: 徐迅

發明領域

本發明涉及腫瘤醫學領域。更具體地，本發明涉及抗原提呈細胞/腫瘤細胞偶聯物、其制法和用途。本發明還涉及含有該偶聯物的藥物組合物和疫苗組合物。

背景

基于接種免疫在抗感染性疾病方面所取得的巨大成功，使用腫瘤細胞作為免疫原來誘導抗腫瘤的免疫力已成為與各種人類癌癥作斗爭的誘人策略。然而，腫瘤細胞本身是很差的免疫原。其可能的原因包括：對MHC分子的下調作用，缺乏共刺激分子，以及不能穩定地加工抗原并將抗原呈遞在細胞表面。已經有多種嘗試用MHC分子、共刺激分子、或特定細胞因子的cDNA來轉化腫瘤細胞，以便增加腫瘤細胞的免疫原性并促進免疫應答(Pardoll，D.M.Therapeutic?vaccination?for?cancer.Clin.Immunol.，95：S44-62，2000.)。已表明，腫瘤細胞與抗原提呈細胞(APC)的融合體可誘導較強的抗腫瘤免疫力(Walden，P.Hybrid?cell?vaccination?for?cancer?immunotherapy.Adv.Exp.Med.Biol.，465：347-354，2000.)。盡管許多這類策略在動物模型中獲得了有前景的結果，但是對人的臨床試驗結果總體上是令人失望的。

樹突狀細胞(DC)是一種獨特的、高潛能的抗原提呈細胞，它能夠使原初的CD4⁺T細胞和CD8⁺T細胞致敏化。隨著體外分離和大規模繁殖DC成為可能，已有大量的研究努力將DC用于各種免疫治療策略(Fong，L.，and?Engleman，E.G.Dendritic?cells?in?cancer?immunotherapy.Annu.Rev.Immunol.，18：245-273，2000.)。用腫瘤抗原或抗原衍生的多肽沖擊致敏的DC進行免疫，可產生腫瘤特異性的免疫應答和抗腫瘤效果(Flamand，V.，Sornasse，T.，Thielemans，K.，Demanet，C.，Bakkus，M.，Bazin，H.，Tielemans，F.，Leo，O.，Urbain，J.，and?Moser，M.Murinedendritic?cells?pulsed?in?vitro?with?tumor?antigen?induce?tumor?resistance?in?vivo.Eur.J.Immunol.，24：605-610，1994.；Celluzzi，C.M.，Mayordomo，J.I.，Storkus，W.J.，Lotze，M.T.，and?Falo，L.D.Jr.Peptide-pulsed?dendritic?cells?induce?antigen-specificCTL-mediated?protective?tumor?immunity.J.Exp.Med.，183：283-287.1996.)。因為已被鑒別并為細胞毒T淋巴細胞(CTL)所識別的腫瘤相關抗原或腫瘤特異性抗原的數目很有限，因此可以將衍生自腫瘤的蛋白提取物或RNA用作抗原的來源(Fields，R.C.，Shimizu，K.，and?Mule，J.J.Murine?dendritic?cells?pulsed?with?wholetumor?lysates?mediate?potent?antitumor?immune?responses?in?vitro?and?in?vivo.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，95：9482-9487，1998.；Boczkowski，D.，Nair，S.K.，Nam，J.H.，Lyerly，H.K.，and?Gilboa，E.Induction?of?tumor?immunity?and?cytotoxic?Tlymphocyte?responses?using?dendritic?cells?transfected?with?messenger?RNA?amplifiedfrom?tumor?cells.Cancer?Res.，60：1028-1034，2000.)。這類策略的一個額外潛在優點是可能可以誘導針對多個腫瘤表位的免疫應答。然而，在這些情況下抗原的提呈途徑以及引發CD4⁺和CD8⁺T細胞的有效性仍不清楚。