[發(fā)明專利]含有氨基硫羰基的新穎的氨基甲酸酯化合物及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 01101343.5
• 申請(qǐng)日: 1996-01-03
• 公開（公告）號(hào): CN1335304A
• 公開（公告）日: 2002-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 崔溶文;翰東日;金亨哲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: SK株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C07C333/04
• 分類號(hào): C07C333/04
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 劉立平

本發(fā)明是就申請(qǐng)?zhí)枴?6191334.7”，申請(qǐng)日1997年7月3日，發(fā)明名稱“含有氨基硫羰基的新穎的氨基甲酸酯化合物及其制造方法”一案的分案申請(qǐng)。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種衍生自2-苯基-1，3-丙二醇的新穎的氨基甲酸酯化合物。更具體地，本發(fā)明涉及一種可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的、包括其外消旋體結(jié)構(gòu)和對(duì)映體結(jié)構(gòu)的3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯。同樣，本發(fā)明也涉及上述化合物的制造方法。

已有技術(shù)

已有許多文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了有機(jī)氨基甲酸酯可有效地用于控制各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)紊亂，特別是可用于抗癜癇藥及中心活性的肌肉松弛藥的用途。

2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇的氨基甲酸酯首次報(bào)導(dǎo)于J.Am.Chem.Soc.，73，5779(1951)，該化合物的藥學(xué)活性在J.Pharmacol.Exp.Ther.，104，229(1952)上得到證實(shí)。

另外，在第2,884,444號(hào)美國專利及第2,937,119號(hào)美國專利上分別公開了2-苯基-1，3-丙二醇的氨基甲酸酯和異丙基氨基甲酸酯(isopropylmeprbamate)。這些化合物被發(fā)現(xiàn)作為控制CNS疾病的治療藥物，例如，分別作為抗癜癇藥及中心活性肌肉松弛藥是非常有效的。

為將氨基甲酸酯應(yīng)用于CNS紊亂的治療，人們不斷地進(jìn)行著積極的研究和發(fā)展的努力。

發(fā)明揭示

經(jīng)對(duì)2-苯基-1，3-丙二醇衍生物的刻意和充分研究的結(jié)果，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)：含有氨基硫羰基的新穎的氨基甲酸酯可有效地用于CMS紊亂、例如，癜癇及中風(fēng)的藥物預(yù)防和治療。

一個(gè)化合物的光學(xué)異構(gòu)體在體內(nèi)可能顯示出比其它光學(xué)異構(gòu)體更均勻、優(yōu)異的藥學(xué)效果，也有人報(bào)導(dǎo)了許多顯示這些光學(xué)效果的例子。這樣，將一個(gè)化合物的外消旋體分離為相應(yīng)的光學(xué)異構(gòu)體，并將它們應(yīng)用于藥物學(xué)就特別重要。

因此，本發(fā)明的一個(gè)基本目的是，提供一種可有效地用于預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)紊亂的、含氨基硫羰基的新穎的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明另一目的是，提供一種可用于合成上述含氨基硫羰基化合物的中間體。

本發(fā)明的另一目的是，提供一種制備上述新穎的含氨基硫羰基化合物的方法。

本發(fā)明的再一目的是，提供可用于合成上述含氨基硫羰基化合物的中間體的制備方法。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種新穎的、具有優(yōu)異的預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)紊亂藥效的新穎的氨基甲酸酯衍生物：即，由結(jié)構(gòu)式I所代表的3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的外消旋體；由結(jié)構(gòu)式II代表的(S)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯；

及由結(jié)構(gòu)式III代表的(R)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯；OCONH₂

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種可用于合成結(jié)構(gòu)式I、II、III化合物的中間體：即，由結(jié)構(gòu)式IV所代表的2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯由結(jié)構(gòu)式V代表的(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯；及由結(jié)構(gòu)式VI代表的3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯；及由結(jié)構(gòu)式VII代表的(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯；

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種制備分別由結(jié)構(gòu)式I、II、III所代表的3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯的外消旋體及其(S)及(R)光學(xué)異構(gòu)體的制備方法，上述方法可在較短的時(shí)間內(nèi)，高收率地制得高光學(xué)純度的光學(xué)異構(gòu)體。

根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供了一種分別由結(jié)構(gòu)式IV、V、VI及VII所代表的含氨基硫羰基化合物的中間體，2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯、(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯、3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯、及(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯的制備方法，上述方法可在較短的時(shí)間內(nèi)，以高收率制得高光學(xué)純度的光學(xué)異構(gòu)體。

發(fā)明詳述

由于結(jié)構(gòu)式I的新穎化合物具有一個(gè)手性中心，所以，如上所述可能有二個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。

根據(jù)本發(fā)明，結(jié)構(gòu)式I及II的化合物可從它們各自相應(yīng)的中間體，結(jié)構(gòu)式IV及結(jié)構(gòu)式V的化合物制得。在胺堿存在下，在芳烴和鹵代烴的混合溶劑中，用1.0至2.0摩爾當(dāng)量的光氣處理0.1至2摩爾結(jié)構(gòu)式IV及結(jié)構(gòu)式V的化合物，然后，用1-1000摩爾當(dāng)量的氨反應(yīng)而完成。