[發明專利]5－羧基－2－苯并[C]呋喃酮的制備方法

無效

• 申請號: 00815143.1
• 申請日: 2000-10-19
• 公開（公告）號: CN1391567A
• 公開（公告）日: 2003-01-15
• 發明（設計）人: H·彼得森;P·達爾博格尼爾森
• 申請（專利權）人: H.隆德貝克有限公司
• 主分類號: C07D307/88
• 分類號: C07D307/88
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 譚明勝,劉玥

本發明涉及一種新的制備5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，它作為生產已知的抗抑郁藥氰肽氟苯胺即1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈的起始原料。

背景技術

氰肽氟苯胺是一種選擇性的5-羥色胺重吸收抑制劑，它作為抗抑郁藥已經成功上市幾年了。它具有下面的結構：

?????????????????????????????????????????????式I

且它可以按照美國專利US4,650,884中描述的方法制備，即5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮經過兩個連續的格氏反應，例如分別與4-氟苯基鹵化鎂和N，N-二甲基氨基丙基鹵化鎂反應，將所得的二甲醇化合物通過脫水進行閉環反應。5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮可以通過5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮與脫水劑和分子式為H₂N-SO₂-R，其中R是NH₂，烷氧基，任意取代的苯氧基或取代的苯基的磺胺反應獲得，參見我們共同未決的丹麥專利申請PA199801718。

5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮已經作為一個在聚合物和油漆工業有用的中間體被描述，然而，目前沒有可靠的商業來源可以利用。已知的方法包含催化氫化1，2，4-苯三酸(DE-2630927A1)。該方法提供一種5-和6-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的混合物，于是它就要求精細且高費用的純化，根據《美國有機化學雜志》(J.Org.Chem)1970年第35期第1695-1696頁，5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮可以通過對苯二甲酸和三氧雜烷在液態SO₃中反應合成，在該過程中，三雜氧烷的升華物和沉淀物會堵塞設備。

雖然大量其他方法失敗了，但是目前發現了5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮可以從對苯二甲酸通過適宜、經濟的步驟高產率的制備。

發明詳述

本發明提供一種制備5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，

該方法包括將對苯二甲酸

與多聚甲醛(HO(CH₂)_nH)在發煙硫酸中反應。

通過本發明的方法，可以獲得高純度和高產率(＞大約75％)的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮。此外，與現有的文獻《美國有機化學雜志》(J.Org.Chem)1970年第35期第1695-1696頁記載的方法相比，本發明的方法沒有堵塞設備的升華的三雜氧烷沉淀物，例如在冷凝器沉淀。

發煙硫酸為市場上可以獲得的發煙硫酸。下面是從Aldrich/Fluka可得到的：

12-17％?SO₃(發煙硫酸)＝15％?發煙硫酸

18-24％?SO₃(發煙硫酸)＝20％?發煙硫酸

27-33％?SO₃(發煙硫酸)＝30％?發煙硫酸

其它來源的20％的發煙硫酸含有20-25％的SO₃。

在本發明的方法中，對二苯甲酸與多聚甲醛縮合，同時釋放水，并與SO₃反應。當反應完成時，5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮可以如下所述進行分離：反應混合物用水水解。然后，縮合產物，5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮，其中含有可能的二-2-苯并[c]呋喃酮雜質，可以過濾得到，并且5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮可以通過調節pH值至約6.7-7.3使其溶解在含水介質中，在固相中留下可能的二-2-苯并[c]呋喃酮雜質。存在的二-2-苯并[c]呋喃酮可以通過過濾除去，而5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮可以通過酸化沉淀、過濾、用水洗滌并干燥。

優選1.0-1.33當量的CH₂O和1.0-2.5，優選使用1.0-2.0。較優選使用每當量對苯二甲酸1.25-1.5當量的SO₃。更優選使用每當量對苯二甲酸大約1.37當量(相當于大約3.3kg?20-25％發煙硫酸/kg對苯二甲酸。

對苯二甲酸與多聚甲醛的反應在升高的溫下進行，適宜的溫度大約為50-148℃，優選115-125℃或138-148℃。反應時間沒有限制且本領域技術人員可以很容易地確定，在115-125℃一批210kg的反應時間優選為17-21小時。反應時間隨溫度的升高減少。

調節pH值至6.3-7.3是為了溶解形成的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮，可以用NaOH調節，例如大約10％的NaOH水溶液。