[發(fā)明專利]應用于粘膜的含環(huán)索奈德藥用組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00814405.2
• 申請日: 2000-10-20
• 公開（公告）號: CN1379674A
• 公開（公告）日: 2002-11-13
• 發(fā)明（設計）人: A·納加諾;Y·尼施貝;K·塔卡納施
• 申請（專利權）人: 比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學公司
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61K9/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 郭廣迅

技術領域

本發(fā)明涉及一種應用于粘膜的藥用組合物，所述組合物可用于藥物治療，它包含水不溶性和/或水低溶性物質、環(huán)索奈德和水介質，它的滲透壓小于290mOsm。更具體地說，本發(fā)明涉及一種應用于粘膜的藥用組合物，所述組合物包含水不溶性和/或水低溶性物質、環(huán)索奈德和水介質，它的滲透壓小于290mOsm，由于環(huán)索奈德的保持力和滲入粘膜下層和粘膜中的血液的高環(huán)索奈德滲透力，對于應用于粘膜而言所述組合物優(yōu)于常規(guī)藥用組合物。

技術背景

作為藥物治療的一種方法，應用于粘膜被認為是有用的藥療法，這是因為：(1)對于局部區(qū)域例如鼻粘膜、口腔粘膜和陰道粘膜的疾病，它允許直接應用于的受侵襲部位，(2)它對于系統(tǒng)性疾病的直接作用可以預料為與對鼻粘膜進行鼻噴霧和用于直腸粘膜的栓劑的情況一樣，和(3)與注射比較，其應用容易，代表為靶向腸粘膜的口服藥物等等。例如，應用于粘膜的藥用制劑已有市售，原因是：(1)就鼻噴霧劑而言，用于治療過敏性鼻炎，和(2)就栓劑而言，用于減輕疼痛。

作為用于局部粘膜疾病的藥用制劑，Saunders等(WO?92-14473例如提供一種包含Tipredane作為主要藥物的懸浮劑，作為用于治療過敏性鼻炎的藥用制劑。Helzner等(WO?97-01337)也提供一種包含抗組胺藥和類固醇以及水的藥用制劑，作為用于治療過敏性鼻炎的藥用制劑。

作為用于系統(tǒng)性疾病的藥用制劑，已經提供幾種增強透過粘膜吸收藥物的方法。Nagata等(日本未經審查的專利公布(Kokai)號63(1988)-303931)，例如，提供一種將一種滲透壓比率為1(滲透壓為290mOsm)或更低的液態(tài)生長激素釋放因子應用于鼻腔的方法，作為使所述生長因子能夠通過鼻粘膜快速而有效地吸收進入血液循環(huán)的方法。此外，Ohwaki等(日本未經審查的專利公布(Kokai)號60(1985)-123426)提供一種將一種滲透壓比率為1-5(滲透壓為290-1450mOsm)而pH為2-5的促胰液素應用于鼻腔的方法，作為使促胰液素能夠通過鼻腔快速而有效地吸收進入血液循環(huán)的方法。此外，Awatsu等(Pharm.Red.Vol.10，No.9，1372-1377，1993)提供一種將加入聚氧化乙烯9-十二烷基醚作為吸收增強劑的藥用溶液應用于鼻粘膜的方法，作為使粒細胞集落刺激因子能夠透過鼻粘膜有效吸收進入血液循環(huán)的方法。

環(huán)索奈德是一種新產生的親脂性類皮質激素。由于它的生物活性，期望有用于局部疾病或系統(tǒng)性疾病的含環(huán)索奈德的市售藥用制劑。

然而，當將包含環(huán)索奈德的組成與常規(guī)制劑相同的藥用制劑給予粘膜時，可能出現(xiàn)液滴，或者由于粘液纖毛的清除功能等原因，在充分轉運或滲透至粘膜組織之前，所述藥用制劑被快速排出到粘膜組織之外。因為所述吸收增強劑具有刺激鼻粘膜的問題，所以仍有待實現(xiàn)采用吸收增強劑的方法。

因此非常需要開發(fā)一種應用于粘膜的包含環(huán)索奈德的藥用制劑，在應用于粘膜之后，所述藥用制劑允許透過粘膜轉運足量的環(huán)索奈德到粘膜下層或血液中。

發(fā)明公開

本發(fā)明的目的是提供一種應用于粘膜的藥用組合物，當應用于粘膜時，該組合物具有透過粘膜滲透至粘膜下層或血液的有效且高的環(huán)索奈德滲透力。

經過深入的研究達到上述第一目的之后，本發(fā)明人已經發(fā)現(xiàn)，通過配制含水不溶性和/或水低溶性的物質且滲透壓小于290mOsm的環(huán)索奈德，有可能提供一種應用于粘膜的包含環(huán)索奈德的藥用制劑，所述藥用制劑由于透過粘膜滲透至粘膜下層或血液的有效且高的滲透性而優(yōu)于常規(guī)液體組合物，并因此獲得了本發(fā)明。

在Osada或Ohwaki的專利中公開并且已經在Awazu等的論文(Pharm.Res.Vol.10，No.9，1372-1377，1993)中報道了通過控制藥用制劑的滲透壓增強透過粘膜的藥物吸收。然而，這些現(xiàn)象只是在不含水不溶性和/或水低溶性物質的水溶液制劑中觀察到，因此實質上與本發(fā)明的所述含環(huán)索奈德藥用制劑不同，在本發(fā)明的所述制劑中包含水不溶性和/或水低溶性物質是必不可少的。另外，在Osada的專利中已經表明，當所述制劑的滲透壓比率為1(滲透壓為290mOsm)或更低時，生長激素釋放因子透過大鼠鼻粘膜的吸收較高；在Ohwaki的專利中，當促胰液素的滲透壓比為1(滲透壓為290mOsm)或者更高時，吸收較高；在Awazu的專利中，當所述制劑滲透壓為285mOsm時，與174mOsm相比，粒細胞集落刺激因子的吸收較高。所以人們不能預期減小滲透壓增強了環(huán)索奈德吸收的事實。