[發明專利]具有抗癡呆作用的5－羥皂草苷配基衍生物

無效

• 申請號: 00813604.1
• 申請日: 2000-09-29
• 公開（公告）號: CN1377366A
• 公開（公告）日: 2002-10-30
• 發明（設計）人: P·巴勒克拉夫;J·漢森;P·岡寧;D·里斯;夏宗勤;胡雅兒
• 申請（專利權）人: 植物藥物公共有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/58;A61P25/28;A61P25/14;A61P25/16
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李華英

本發明涉及皂草苷配基衍生物及其在治療認知障礙和類似癥狀中的用途，并涉及用于這種治療的組合物。本發明還涉及一些癥狀的治療，這些癥狀的特征在于膜結合受體的數量和功能缺陷。在下面，將主要參考早老性癡呆(AD)和早老性癡呆型的老年性癡呆(SDAT)的治療來描述本發明，其中顯示了許多受體類型的缺陷。然而，應該明白本發明總的涉及歸因于固有病理癥狀和/或暴露于有害條件下的癥狀的治療，其中所述癥狀的特征在于膜結合受體的數量和功能的缺陷或神經元之間接點處，或在神經元和效應細胞的接點處的傳遞缺陷。

上面提到的病癥類型包括帕金森氏病、Lewi體癡呆、體位性低血壓、孤獨癥、慢性疲勞綜合癥、重癥肌無力、肌無力綜合癥、與GulfWar綜合癥相關的疾病和問題，暴露于有機磷化合物的職業病和與老化有關的問題。

早老性癡呆(AD)和早老性癡呆型的老年性癡呆(SDAT)是嚴重的并日益引起全社會關注的問題，這是由于平均壽命的增加和對偶發疾病的控制，使人口統計分布日益向老齡人群擴展的緣故。所以迫切需要能夠治療和幫助AD/SDAT的處理的藥物。

年齡相關的記憶損傷(AAMI)是那些抱怨記憶力退化的精神和體力正常的老年病人的特征。這是一個很難定義的綜合癥，但能夠有效治療AD/SDAT的藥物在這些人群中還是很有價值的。

用傳統和常規的醫學研究的方法和規則對AD/SDAT進行了研究。在常規醫學中，有幾種方法來治療AD/SDAT。眾所周知，促進大腦皮質中的記憶的生物化學方法是由膽堿能介導的(至少部分是如此)。本領域普通技術人員熟知“膽堿能介導的”機制可直接歸因于乙酰膽堿作用于受體，這是直接效應。另外，通過調節突觸前神經末稍釋放乙酰膽堿或抑制破壞乙酰膽堿的酶可產生臨床有用的效果。這些調節因子可通過其遞質不是膽堿能的神經元來發揮作用。這被稱為間接效應。在治療中的幾種嘗試將注意力集中在諸如5-羥色胺這些其它遞質的作用上，5-羥色胺是大腦的其它區域，如中腦核中的遞質。然而，由于來自這些區域的纖維被向前投射到其初級遞質是乙酰膽堿的大腦皮質，所以注意力已經集中到尋求一些適當的治療藥物來處理這些遞質的方面。

用于AD/SDAT治療的膽堿能方案針對形成途徑、突觸的釋放和已釋放的乙酰膽堿的清除幾點進行了研究。

一個方法包括用大劑量的卵磷脂和其它乙酰膽堿前體進行治療。但這在產生持續認知能力改善方面的用途有限。

另一個方法包括使用植物性藥物如遠志屬根提取物，它已經顯示能夠增強膽堿-乙酰膽堿轉移酶(CAT)的活性和大腦中神經生長因子(NGF)的分泌?？诜﨨GF對于中樞神經系統神經元無效，因為它是一種高分子量蛋白質，不能通過血腦屏障。然而，能夠通過血腦屏障并對中樞神經系統中的NGF合成具有刺激效應的藥物已經被推薦用于改善與記憶相關的行為。

使用膽堿酯酶抑制劑如9-氨基四氫吖啶鹽酸鹽的第三種臨床方法的結果，或多或少地顯示出比以上所述藥物具有更好的效果。用于中藥或西藥的從植物中提取的物質，例如huperzine、加蘭他敏和毒扁豆堿在臨床研究并且在實驗室模型中都顯示在治療AD/SDAT中有一些作用，盡管作用有限。所有這些物質都是膽堿酯酶(AChE)抑制劑。在患有AD/SDAT的病人中，可能是乙酰膽堿(ACh)的合成降低，也可能是從突觸前儲備物中的ACh的釋放率降低，和突觸后(M₁)受體的數目或功能降低。還顯示突觸前(M₂)受體減少。AChE抑制劑的有益作用歸功于通過減慢所釋放的遞質的破壞而使大腦中在突觸處的乙酰膽堿水平升高。

已知調節膽堿能功能的組合物可影響記憶和回憶。例如，煙堿刺激煙堿乙酰膽堿受體，香煙對短期記憶的增強作用被認為是由于煙堿的作用。乙酰膽堿拮抗劑-東莨菪堿，在作為簡單反應時間(times)的延長部分的精神運動試驗中將產生健忘癥和認知功能受損的表現，可能是由于損害了注意力的結果，并用于輔助止痛治療的目的。東莨菪堿的健忘效應可以用煙堿來對抗。

煙堿類受體亞型有兩族(α和β)，每一族包括配體特異性不同的四個亞組。煙堿受體在中樞神經系統中的作用在分子水平尚未完全了解。有可能是結合煙堿受體的藥物改變大腦中蕈毒堿受體位點的反轉率。煙堿受體是配體門控離子通道，它們的興奮引起細胞對Na⁺和Ca²⁺的通透性迅速(毫秒)增加，去極化和興奮。