[發明專利]新型速激肽、其前體肽及其編碼基因

無效

• 申請號: 00813358.1
• 申請日: 2000-07-25
• 公開（公告）號: CN1376162A
• 公開（公告）日: 2002-10-23
• 發明（設計）人: 南方宏之;巖越榮子;黑田京子
• 申請（專利權）人: 三得利株式會社
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C12N15/12;C12N1/21;C12P21/02;A61K38/10;A61P9/08
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 姜建成

技術領域

本發明涉及具有脊椎動物腸道收縮活性的新型速激肽及其前體肽，具體地說，涉及得自真蛸(章魚，Octopus?vulgaris)的后部唾液腺、具有脊椎動物腸道收縮活性的新型速激肽、其前體肽及其編碼基因。

背景技術

章魚唾腺精(eledoisin)是從海洋ジヤコウダコ(Eledone?moschata和E.aldrovandi)后部唾液腺的丙酮提取物中分離的，顯示出對狗具有強降壓作用，章魚唾腺精是由11個氨基酸殘基構成的生理活性神經肽(Erspamer，V.等，Experientia，18，58，1962)。這種章魚唾腺精除了具有降壓作用外，還具有使豚鼠回腸收縮的作用。此外，在靜脈注射的情況下，明顯具有促進狗唾液分泌的特殊作用。

此后，從青蛙皮膚中分離出具有同樣作用的肽，將其命名為泡蛙肽(Erspamer，V.等，Experientia，20，489，1964)。

由于這些肽具有使豚鼠回腸迅速收縮的作用，故與緩激肽(brady(緩慢地)kinin(動作的物質))相對，將這些肽命名為速激肽(tachy(＝快速)kinin，使快速收縮的物質)。此外，根據這些肽的結構，P物質的結構也清楚了。

被分類為速激肽的肽隨后相繼從兩棲類(Yasuhara，T.等，Biomed.Res.，2，613，1981)和鳥類(Conlon，J.M.等，Regulatory?Peptides，20，171，1988)等的脊椎動物中分離出來，但從無脊椎動物中分離出來的除章魚唾腺精以外，僅從傳播黃熱病的蚊子中發現唾液激肽(sialokinin)(Champagne，D.E.&Ribeiro，J.M.：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，138，1994)。

目前，速激肽是對在肽的C末端具有下式所示通常的氨基酸序列：

-Phe-Yaa-Gly-Leu-Met-NH₂(式中，Yaa是芳族氨基酸(Phe、Tyr)、支鏈氨基酸(Val、Ile))、表現出腸道收縮作用、降壓作用、促進唾液分泌作用等的生理活性肽的總稱。在這樣的速激肽中除了上述的P物質、章魚唾腺精、泡蛙肽外，還包括神經激肽A、神經激肽B、肛褶蛙肽等(生物學辭典(第4版)，巖波書店，1997)。

這樣，期望可將速激肽用作新藥開發的基礎化合物，特別是，由于認為P物質作為初級感覺神經的遞質，與疼痛的傳遞有關，因此預期可將其開發作為鎮痛藥，并且一直在對此進行研究。此外，預期也可將其用作試劑，以闡明高等動物神經系統中的信息處理機構。

然而，真蛸的后部唾液腺除含有上述章魚唾腺精外，還含有具有使甲殼類動物麻痹的效應的糖蛋白、章魚毒素(cephalotoxin)、已知為河豚毒的河豚毒素等有毒物質，因此稱為毒腺。此外，已知有含有章魚胺、5-羥色胺、酪胺、去甲腎上腺素、組胺、乙酰膽堿等生物必需胺類以及蛋白水解酶、透明質酸酶等酶類的物質(Boucaud-Camou，E.&Boucher-Rodoni，R.1983.Feeding?and?digestion?in?Cephalopods.載于“The?mollusca”，(Saleuddin，A.S.M.&Wilbur，K.M.)，Academic?pressand?New?York.)。可是，沒有關于發現除章魚唾腺精以外的速激肽的報道。此外，雖然已知章魚唾腺精具有使哺乳動物平滑肌收縮、血管擴張和降壓的作用，但是關于章魚唾腺精對真蛸的作用卻幾乎一無所知。

因此，需要從更多的動物物種中發現速激肽，以了解速激肽對各種動物物種的作用以及物種特異性，通過結構-活性相關性研究等闡明高等動物神經系統中的信息處理機構以及獲取可用于藥品開發的信息。

因而，本發明的課題是發現新的速激肽、了解其結構、闡明其生理活性、提供能夠用作試劑以闡明高等動物神經系統的信息處理機構、或者用作研制農藥或者藥品的基礎化合物。

此外，本發明的課題還在于弄明白這些速激肽的前體肽以及編碼這些速激肽的基因，提供所述速激肽的制備方法。

發明的公開

為了解決上述課題，本發明提供具有以下特性的速激肽：

(1)氨基酸殘基數為12個；

(2)N末端是Lys；

(3)C末端的5個氨基酸由下面的氨基酸序列(I)表示，

???-Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH₂????????????????(I)(式中，Xaa表示Val、Ile、Phe或Tyr)。