[發明專利]用于治療銀屑病的藥物組合物

無效

• 申請號: 00812682.8
• 申請日: 2000-09-08
• 公開（公告）號: CN1378451A
• 公開（公告）日: 2002-11-06
• 發明（設計）人: 耶爾文特·扎爾曼尼;亞德蘭卡·羅根－格爾加斯
• 申請（專利權）人: 塞瑟斯艾克斯奎爾藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61P17/06
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 林曉紅

本發明涉及基于1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷及其藥學可接受的鹽的藥物組合物。

1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷為下式的化合物，且其可能以d-異構體形式、l-異構體形式和外消旋dl-形式存在。

已知1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷的外消旋dl-形式為雷佐生。這類化合物屬于雙-二氧代哌嗪類，該類化合物早就已知，尤其是作為抗腫瘤藥。這類化合物，其用途及其制備在以下文獻中有所描述，例如，GB-1?234?935、GB-1?374?979、EP-A1?491053、EP-A1?256?137、EP-A1?230?474、EP-A2?014?327和EP-A1?125?475。

雙-二氧代哌嗪代表EDTA(乙二胺四乙酸)的親脂性衍生物，已知EDTA為螯合劑。雙-二氧代哌嗪發揮拓撲異構酶II抑制活性，推測該活性是這些藥物的抗腫瘤活性的原因。作為雙官能團烷化劑，這些藥物導致在細胞周期的G2或早期分裂前期的有絲分裂停滯。雷佐生的d-對映體稱為右雷佐生。右雷佐生的目前臨床用途為預防轉移乳腺癌患者中阿霉素誘導的心臟病。右雷佐生可以從Chiron，Inc商購，其注冊商標為右丙亞胺(Cardioxane)。有關右雷佐生和其它雙-二氧代哌嗪類的化學、生物學和臨床方面的討論見諸Current?Medicinal?Chemistry(當代藥物化學)(1998)5，1-28。GB?1?234?935是關于雙-二氧代哌嗪類的最早的出版物之一，其描述了通過與多磷酸一起加熱而環化相應的四甲酰胺甲基衍生物而進行的它們的制備。這些藥物的治療譜包括某些形式的癌癥，包括白血病，以及某些非惡性形式的增生疾病。

已描述了主要的兩種用于制備右雷佐生的方法(US?3?941790)。在第一種方法中，將1，2-二氨基丙烷四乙酸和甲酰胺一起加熱以產生環狀產物。在第二種方法中，在多磷酸或苯酚中加熱上述四酸對應的四酰胺，同樣導致化合物的環化(參見前述的GB專利1?234?935)。

其它用于制備右雷佐生的方法是已知的，例如在美國專利4?764614或EP-A-0?330?381中有所描述。

在美國專利5?760?039中詳細描述了穩定且光敏性較弱的含右雷佐生的凍干組合物的制備方法。

銀屑病為慢性皮膚病，其特征是鱗屑(scaling)和炎癥。銀屑病的原因未知，但最近的研究表明它可能是自身免疫疾病。銀屑病是嚴重而不適的癥狀，它不能治愈，且不是所有的治療對各個體都有效。

銀屑病可能非常痛苦，但這種痛苦不僅僅是皮膚深度的。精神上同樣有痛苦。它給人帶來身體界限、損形，而且它耗時的每日護理往往需要太多時間。窘迫、挫折、恐懼和抑郁是常見的。在極端的情況下，自尊的喪失導致完全從社會撤出。有各種暫時緩解方法，它們以不同程度的成功發揮作用。治療和藥物治療經常是耗時而昂貴的，但有一點是明確的：癥狀可能出現或消失，但它們總是還會再出現。其是一種終身疾病。

采用有時稱之為“1-2-3”法的療法治療銀屑病。步驟1為局部治療，步驟2為光療，而步驟3為全身治療。目前用于全身治療的藥物為免疫抑制劑甲氨蝶呤和環孢菌素，羥基脲和視黃醛衍生物。

甲氨蝶呤和環孢菌素具有不適和潛在危險的副作用。而且，所有這些治療均使患者復發銀屑病，且由于不同患者對各種治療的反應不同，因此非常歡迎在治療方法庫中擁有其它方法。

1976年，D.J.Atherton(Lancet，ii，1296，1976)首次提出使用外消旋雷佐生(ICRF-159)治療銀屑病。關于雷佐生在治療銀屑病方面的用途的綜述見諸British?Journal?ofDermatology(英國皮膚病學雜志)??(1980)102，307。這種藥物具有相對好的療效和好的耐受性，但是注意到其有不適的副作用和某些毒性。因此，推薦僅在嚴格控制的條件下給予這種藥物。Horton和Wells(British?Journal?of?Dermatology(英國皮膚病學雜志)(1983)109，669-673)，同樣報道了用雷佐生進行的治療的相對好的成功。但是，相當一部分患者因為相對嚴重的副作用而停止治療。最常見的副作用是中性白細胞減少癥，一種潛在致命性中性白細胞(白細胞的亞型)減少，其被報道出現在許多患者中，即使使用不足以控制銀屑病的低劑量。其它副作用為脫發、惡心、腹瀉、鼻出血、腿潰瘍、嗜眠、頭痛和鱗狀上皮癌。