[發明專利]含內酯的高分子量化合物的分離方法

有效

• 申請號: 00812586.4
• 申請日: 2000-09-05
• 公開（公告）號: CN1373764A
• 公開（公告）日: 2002-10-09
• 發明（設計）人: 檜垣知臣;吉安貴史;橋本法弘;本田啟二;畑中洋;山下道雄
• 申請（專利權）人: 藤澤藥品工業株式會社
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18;B01D15/08
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 盧新華,譚明勝

技術領域

本發明涉及用非離子吸附樹脂和/或堿性活性氧化鋁以分離同類的含內酯的高分子量化合物，更特別是分離具有不同側鏈的含內酯的高分子量化合物的方法。

背景技術

用銀離子分離具有相同碳原子數的不飽和脂肪酸的順、反異構體的方法是已知的(J.Chromatography-色譜法雜志，149(1978)417-)。但是以常用的方法去分離分子結構只有些微不同或部分不同的同類化合物是困難的，因為它們具有相同或幾乎相同的碳原子數，并因此在物理性質(諸如在溶劑中的溶解度和對溶劑的親和力)方面是互相類似的。

發明內容

本發明的發明人在尋找分離物理性質互相類似的同類化合物而不改變其化學結構的有效方法方面做了廣泛的研究。他們意外地發現，用非離子吸附樹脂與一適合的洗脫劑和/或堿性活性氧化鋁與一適合的洗脫劑，分離同類的具有不同側鏈的、含內酯高分子量化合物的方法。

本發明提供一種分離含內酯的高分子量化合物的方法，該方法包括將具有作為其側鏈的低級鏈烯基和低級烷氧基的至少一種基團、含內酯的高分子量化合物和其同類化合物的混合物，按任何順序進行如下步驟的任一步驟或兩個步驟分離各化合物：

步驟(A)將該混合物吸附在非離子吸附樹脂上，并用含銀離子的含水溶劑洗脫；

步驟(B)將該混合物吸附在堿性活性氧化鋁上，并用有機溶劑洗脫。

根據本發明，最好是用步驟(A)和步驟(B)兩者來分離具有低級鏈烯基和低級烷氧基二種基團作為其側鏈的、含內酯的高分子量化合物和其同類化合物。在步驟(A)和步驟(B)中，可以先進行任一步驟，但通常最好先進行步驟(A)。

最好使用步驟(A)來分離具有低級鏈烯基作為其側鏈的、含內酯的高分子量化合物和其同類化合物。?

最好使用步驟(B)來分離有低級烷氧基作為其側鏈的、含內酯的高分子量化合物和其同類化合物。

可以應用本發明分離方法的含內酯的高分子量化合物，即分子中有一個或多個內酯環而且分子量約為400或400以上的化合物。它們可以有單環、雙環、三環等基本環結構。更優選的是，形成該基本環結構的組成原子數為12或12以上。這樣的單環化合物包括紅霉素、柱晶白霉素、酒霉素等。這樣的具有一個內酯環的三環化合物包括如EPO?184162中所示的三環化合物和如EPO?427680，EPO?532088或WO?93/04680中所示的含雜原子的三環化合物。優選的具有一個內酯環的三環化合物是1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-環己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環[22.3.1.0^4.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮(下稱化合物Z)(如17位以烯丙基取代、3位以甲氧基取代則為tacrolimus；17位以乙基取代、3位以甲氧基取代則為子囊霉素)、rapamysins等。在這些化合物中，三環化合物是優選的，化合物Z是更優選的。

含內酯的高分子量化合物中，作為其側鏈的低級鏈烯基可以是2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，諸如乙烯基、丙烯基(烯丙基或1-丙烯基)、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基等。其中乙烯基和丙烯基是優選的。

含內酯的高分子量化合物中，作為其側鏈的低級烷氧基可以是1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基等。其中優選的是1-4個碳原子的基團，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基等。

特別優選的按本發明方法被分離的、具有低級鏈烯基和低級烷氧基的至少一個基團作為其側鏈的含內酯的高分子量化合物，是含化合物Z作為基本化學結構、其中低級鏈烯基是丙烯基活低級烷氧基是甲氧基的化合物，或是含化合物Z作為基本化學結構、其中低級烷氧基是甲氧基的化合物。

應用按本發明分離方法的含內酯的高分子量化合物的同類化合物，即與上述的含內酯的高分子量化合物具有相同或基本相同的基本化學結構，但具有不同的取代基作為其側鏈的化合物。例如與具有低級鏈烯基作為其側鏈的化合物同類化合物，可以是具有相同基本化學結構但具有低級烷基、低級烷氧基、羥基等在同一位置取代低級鏈烯基的化合物。這樣的同類化合物包括那些具有基本化學結構，而上述取代位置多少有些不同、但在總體上呈現相似性質的化合物。