[發明專利]含有異體寡和/或多核糖核苷酸的藥物

無效

• 申請號: 00812122.2
• 申請日: 2000-08-24
• 公開（公告）號: CN1371282A
• 公開（公告）日: 2002-09-25
• 發明（設計）人: 塞恩菲爾德·胡戈
• 申請（專利權）人: 塞恩菲爾德·胡戈
• 主分類號: A61K31/70
• 分類號: A61K31/70;A61P31/22;A61P35/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 吳亦華

本發明涉及含有異體寡和/或多核糖核苷酸作為活性成分的藥物，此外涉及所述異體寡和/或多核糖核苷酸的用途，用于治療皰疹病毒感染和皮膚惡性腫瘤。

發明背景

皰疹病毒科病毒是世界常見的病原體，大多數脊椎動物對其敏感。最重要的人皰疹病毒是單純性皰疹病毒1與2(HSV-1，HSV-2)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)和人巨細胞病毒(HCMV)。HSV導致免疫競爭性個體皮膚或黏膜病變，并且能夠以不同頻率復發。各種皰疹病毒是按照病變部位加以區分的，例如唇皰疹或生殖器皰疹等。

目前關于這類病毒的治療方法主要致力于病毒復制的抑制作用，例如阿昔洛韋是已知的病毒DNA聚合酶抑制劑。不過，病毒能夠隨著時間的推移變成阿昔洛韋耐藥性，特別是對單純性皰疹來說情況更是如此。另外，盡管常規藥物在急性病變的情況下能夠提供減輕效果，不過它們不能有效地預防復發。

在二十世紀六十年代后期和七十年代早期，在移植研究中發現，用異體異種核酸預處理的組織或弱抗原在各種免疫檢查方法中大大增加了抗體效價。在體外和體內研究中利用大量不同抗原都進一步確認了這些結果。不過，沒有跡象表明核酸、特別是異體來源的寡和/或多核糖核苷酸能夠適合于控制病毒感染。

與此同時，尤其是在美國，利用確定的合成的多與寡核苷酸、特別是核糖核苷酸進行了實驗，不過，由于體內毒性高，這些實驗沒有繼續下去。

因此，本發明的目的是提供適合于治療皰疹病毒感染以及惡性皮膚疾患的藥物。此外，本發明的目的是提供降低皮膚病變、特別是由病毒導致的病變復發率的藥物。

按照本發明，發明目的通過包含異體寡和/或多核糖核苷酸作為活性物質的藥物得以實現。

按照本發明，異體表示核糖核苷酸來源于不同于受治療者的生物，也就是這些寡和/或多核糖核苷酸不是來自所要給藥的同一生物。按照本發明所使用的異體寡和/或多核糖核苷酸優選地來自動物組織(例如牛組織、胎牛組織)、植物和單細胞生物，優選地來自酵母細胞(特別是釀酒酵母(Saccharomyces?cerevisiae))。優選地使用在進化上盡可能遠離受治療生物的生物的寡和/或多核糖核苷酸。因而，在人用藥物中，優選地使用來自動物組織的RNA，或者特別優選地使用來自植物或單細胞生物的RNA，例如酵母。

本發明是基于利用RNA制劑所進行的皰疹感染研究的。在這一點上發現，將分離的異體RNA施用于唇單純性皰疹、播散性單純皰疹(Herpes?Simplex?cruris?disseminata)和生殖器單純性皰疹患者的皮膚病變部位上，除了對病變本身的立即作用以外，另外還驚人地顯著降低多年頻繁復發患者的復發率。然后發現所述RNA對皮膚腫瘤也具有相似活性，例如基底細胞癌。

按照本發明所使用的寡和/或多核糖核苷酸是無毒的，本身是非抗原性的。

有效使用總RNA及其鹽和化合物的制劑是可能的。特別優選為tRNA。獲得按照本發明可以使用的RNA的特別優選的方式是苯酚萃取，具體是本文方法I和II所述方法。

每劑異體寡和/或多核糖核苷酸的有效量在每名患者中取決于各種因素，例如病變部位或受影響面積的大小和程度，以及給藥類型。每單位劑量的劑量范圍在0.1mg以上。每單位劑量的劑量下限優選為至少0.5mg，更優選為至少2mg，進而更優選為至少5mg；上限優選為5mg，更優選為20mg，進而更優選為10mg。

本發明的藥物優選地含有本質上為無水形式的異體寡和/或多核糖核苷酸，例如薄片、粉末、顆粒、軟膏等。不過，寡和/或多核糖核苷酸也可以溶解在水或另一種溶劑中。

另外，本發明的藥物可以包含生理學上可接受的載體、助劑、稀釋劑和/或添加劑和/或輔劑。

含有本發明異體寡和/或多核糖核苷酸的藥物組合物可以配制成用于口服的片劑、錠劑與咀嚼片、液體懸液、粉劑、顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑，或者用于緩慢釋放的緩釋劑型或滲透膠囊劑。

另一種具有特別有利作用的藥物劑型是由PEG混合物制成的無水軟膏劑。

給藥優選地是通過局部方式進行的，但是也可以通過口服、腸胃外、直腸或吸入。術語腸胃外在這里涉及皮下、靜脈內、肌內和胸骨內注射或輸注技術。

關于局部用藥，優選地將總RNA或tRNA粉劑或PEG軟膏劑(即無水形式)施用于受影響的部位；在粉劑的情況下，酌情可以將皮膚略微濕潤，優選地在空氣中自然干燥。