[發明專利]以殼聚糖為基質的快速崩解的粒錠

無效

• 申請號: 00811902.3
• 申請日: 2000-08-14
• 公開（公告）號: CN1370195A
• 公開（公告）日: 2002-09-18
• 發明（設計）人: 漢斯－萊納·霍夫曼;伯多·阿斯姆森
• 申請（專利權）人: LTS羅曼治療方法有限公司
• 主分類號: C08J9/28
• 分類號: C08J9/28;A61K9/20;A61K9/16;C08L5/08
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 吳磊

本發明涉及快速崩解、微粒狀活性物質載體的制造，更特別地，本發明涉及一種用于制造多孔的、含有活性物質的粒錠(pellet)的方法，此粒錠用于口服的給藥，是以殼聚糖或一基本殼聚糖衍生物為基質。此外，本發明涉及從該方法獲得的殼聚糖錠粒，以及它們用于制造藥劑及診斷試劑的用途。

微粒狀活性物質載體在制藥技術上享有很大的普及性。在用于口服應用的產品中，它們具有優于液狀給藥形式的優點，即比較輕且更緊密，具有較大的化學穩定性并且使劑量更精確。相比較“單一單位”例如藥片(tablet)，多微粒狀制劑例如粒錠的優點是它們的作用的較好的再現力，首先，當遭受高度變化的生理環境時，由于大量的給藥粒錠，它們的整體作用根據統計規則，在一預期的平均數值附近發展，并且個別分離物的效果也不會象在藥片中的情況一般大。

此技術的狀態知道許多適用于形成粒錠的載體物質。基本上，這些是具有不同化學、物理化學以及機械性質的生物相容性物質。具體而言，根據技術、經濟以及調節參數而選擇，例如，從載體物質與活性劑的相容性、從崩解及溶解的性質、從制備物的穩定性、原料的價格、可加工性、對于口服應用的正面的調節狀態等等。

不同于具有活性物質的控制的釋放的制備物的粒錠，此技術的陳述也說明具有快速崩解性質的粒錠，其有能力快速釋放包含在其中的活性物質。相對應的藥物形式，也稱為急性形式，是特別為偶爾發生的征兆所需的，其中系盡可能地快速發生藥理的作用。實例包括止痛劑、止咳藥、抗過敏藥、抗氣喘藥、治療心絞痛劑以及其他藥物。在這樣的制備物中的載體物質一般是親水性或是可溶于水的，以使所期望的崩解性質變成可能。然而，后者也取決于另外的參數，例如所謂的崩解劑的存在，也就是在劇烈膨脹之下，或在盡可能大的有效表面上，能快速吸收水的物質。

具有大的外表面的粒錠，相應具有小的微粒大小。為了溶解目的，對于欲成為有效的表面而言，它必須是可以弄濕的，可通過選擇載體物質或加入潤濕劑而確?？梢耘獫?。另外，大的表面也可以是因為數目大的多孔性。在此情形下，特定的直徑則扮演較不重要的部分。

DE?42?01?172c1說明含有蘆薈萃取物作為活性物質的粒錠，并且含有動物明膠或膠原蛋白作為載體，動物明膠較佳地是可溶于冷卻水的形式。

也可包含另一載體物質，如葡萄糖、糖、糖醇、甘胺酸或聚乙烯吡咯酮。作為制造的方法，提議使用滴落方法(dripping?method)，例如，實施DE?37?11?169A1所揭露的裝置，其中通過在冷卻液中將滴落物固化，而產生粒錠，較佳地是在液態氮中。之后的冷凍干燥導致所期望的最終產品，其應該具有高的多孔性及崩解速度。

DE?42?01?173A1也揭露這類粒錠，但是這些粒錠包含二氫吡啶作為活性物質。

這些以動物明膠為基質的冷凍粒錠，利用此載體物質的長久以來已知的適合性，用于冷凍干燥，以產生多孔性的產品。在德國，例如，用于口服的這類產品(例如，Imodium?Lingual，冷凍干燥的粒錠或薄片，由JanssenCilag公司制造)以及非口服的施用(例如，Mumpsvax干性物質)，是可以在市場上購得的。

這些含有動物明膠或是含有膠原蛋白的制備物具有缺點，就是有關BSE污染的危險人群的不安全性會不利地影響它們的成功。許多病人或醫師較喜歡不具有動物明膠的產品。

因此，本發明的目的是為提供一種方法，系用于制造多孔且快速崩解的粒錠，其不需要使用動物明膠、膠原蛋白或其衍生物。另一目的為提供不含有動物明膠且不含膠原蛋白的多孔且快速崩解的粒錠，以作為活性物質載體，以用于制造藥劑及診斷試劑。

根據本發明，此目的是通過依照權利要求1的方法而達成。

另人驚訝的現象是，通過使用滴落方法，其中利用具有殼聚糖或基本殼聚糖衍生物的水溶性分散物作為載體物質，并且其中觀察到根據權利要求1的其他的說明，有可能產生冷凍粒錠或冷凍干燥的粒錠，而這些粒錠具有可與文獻中所說明的含有動物明膠的粒錠相當的質量。

為了本發明的目的，粒錠為球形或幾乎球形，具有大約直徑0.1至0.6毫米的固體。醫藥粒錠制備物的劑量單位包括多數個粒錠。此粒錠快速地崩解，也就是它們不具有延遲的、停滯的、控制的或緩和的釋放的粒錠。雖然，釋放速度并不等于崩解速度，但是它們仍然互相有關，所以快速崩解的制備物系為了急性形式的目的，而使用于那些以活性物質的快速釋放或快速發生的作用為目的的情況。一般而言，這樣的制備物在幾分鐘內，崩解于生理液體中。此外，粒錠是多孔的，也就是它們具有內部表面，其大小相較于外部表面是不可忽略的。