[發(fā)明專利]普伐他汀鈉鹽晶體無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 00811365.3 | 申請日： | 2000-08-04 |
| 公開（公告）號： | CN1368948A | 公開（公告）日： | 2002-09-11 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 茲蘭科·普夫勞姆 | 申請（專利權(quán)）人： | 萊克制藥與化學公司 |
| 主分類號： | C07C69/732 | 分類號： | C07C69/732;C07C67/52;A61K31/22 |
| 代理公司： | 永新專利商標代理有限公司 | 代理人： | 林曉紅 |
| 地址： | 斯洛文尼亞*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 鈉鹽 晶體 | ||
本發(fā)明涉及普伐他汀鈉鹽的晶體形式，其化學名為1，2，6，7，8，8a-六氫-β，δ，6-三羥基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧丁氧基)-1-萘庚酸單鈉鹽，它作為藥物有用。本發(fā)明進一步涉及其制備和分離方法，并涉及含有晶體形式的普伐他汀鈉鹽和藥學可接受的載體的藥物配方，并涉及藥物治療方法。
洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、atorvastatin、氟伐他汀、cervastatin及其衍生物和類似物已知是HMG-CoA還原酶抑制劑并被用作抗高膽固醇血藥。它們中的大部分是通過用屬于曲霉屬、紅曲屬、諾卡菌屬、擬無枝酸菌屬、毛霉菌屬或青霉屬的不同物種微生物發(fā)酵生產(chǎn)的，它們中的一些通過用化學合成的方法處理發(fā)酵產(chǎn)物而得到(辛伐他汀)，或者它們是全化學合成的產(chǎn)物(氟伐他汀、atrorvastatin和cervastatin)。
已有技術(shù)中已知的固體形式的普伐他汀鈉鹽的制備方法包括，例如，冷凍干燥步驟。冷凍干燥后，只有溶劑被去除，而雜質(zhì)與普伐他汀鈉鹽一起留下。除以上所述外，冷凍干燥在大規(guī)模生產(chǎn)操作中不太經(jīng)濟。由于方法的非選擇性，在沉淀期間雜質(zhì)與期望物質(zhì)一起沉淀。與上述兩種固體形式的藥物的制備方法相比，結(jié)晶是唯一的選擇性方法，其中期望物質(zhì)的分子被選擇性地引入晶體矩陣。晶體中含有雜質(zhì)的可能性很小，因為只有小體積的分子才能進入晶體內(nèi)的分子間空隙(通常在期望物質(zhì)體積范圍內(nèi)的相關(guān)雜質(zhì)很難進入這種空隙)，對于其它分子的進入晶體矩陣，在熱力學方面是不利的。
與無定形結(jié)構(gòu)相比，晶體結(jié)構(gòu)的優(yōu)點在于其理化參數(shù)更為確定，而且它們更加穩(wěn)定。對于天然狀態(tài)下不穩(wěn)定、對不同的周圍環(huán)境影響敏感的物質(zhì)而言，后一特性尤為重要，周圍環(huán)境影響如光、pH、大氣和溫度的影響。普伐他汀鈉對這些負面影響極其敏感。
已知迄今普伐他汀鈉鹽只能以無定形形式存在。Merck?Index1996中描述普伐他汀鈉鹽為無定形物質(zhì)。
普伐他汀鈉鹽的制備方法在許多專利中均有描述，例如美國專利44,537,859、美國專利4,448,979、美國專利4,410,629和美國專利4,346,227，這些方法僅實現(xiàn)了無定形形式的制備方法。在所公開的方法中，用色譜柱分離后，將所得的含有普伐他汀鈉鹽的部分進行冷凍干燥，得到固體-無定形形式的鈉鹽。
WO-A-98/45410公開了用反向色譜法純化普伐他汀鈉鹽后，通過在乙醇/乙酸乙酯混合物中沉淀可以得到所謂的晶體；但是，我們已經(jīng)進行的試驗表明，此溶劑組合只實現(xiàn)制備無定形形式的普伐他汀，而不是晶體形式的普伐他汀。
本發(fā)明的目的是提供普伐他汀鈉鹽，與上述已有技術(shù)中描述的鹽相比，其純度和穩(wěn)定性改善。
本發(fā)明的另一目的是提供這種普伐他汀鈉鹽的制備方法。
這些和其它目的由本發(fā)明實現(xiàn)。
在第一方面，本發(fā)明提供晶體形式的普伐他汀鈉鹽。另外，本發(fā)明還提供特定晶體形式的普伐他汀鈉鹽，其中所述晶體在X射線衍射測定中產(chǎn)生與圖2中所示的衍射圖中顯示的信號類似的信號。
在第二方面，本發(fā)明提供晶體形式的普伐他汀鈉鹽的制備方法，所述方法包括以下步驟：(a)在低級脂肪醇中溶解普伐他汀鈉鹽；(b)向普伐他汀鈉鹽醇溶液中加入乙酸乙酯；(c)冷卻所述醇/乙酸乙酯混合物；(d)結(jié)晶。
根據(jù)本發(fā)明的第三方面，本發(fā)明進一步提供含有上述晶體形式的普伐他汀鈉鹽的藥物配方。
根據(jù)本發(fā)明的晶體普伐他汀鈉鹽尤其適合于制備用于治療高膽固醇血癥和高脂血癥的藥物產(chǎn)品。
以下將簡要描述附圖。
圖1：商品化的常規(guī)無定形普伐他汀鈉鹽的衍射圖，用X射線粉末衍射儀掃描，2θ范圍(range)為2-42°，2θ步長(step)為0.025°，積分時間為1秒/步。
圖2：根據(jù)本發(fā)明實施例2制備的普伐他汀鈉鹽晶體的衍射圖，用X射線衍射儀掃描，2θ范圍為2-48°，2θ步長為0.035°，積分時間為1秒/步。
圖3：用于圖1中X射線衍射測定的無定形普伐他汀鈉鹽的圖象，其系在顯微鏡下放大400倍所得。
圖4：根據(jù)本發(fā)明實施例2制備的普伐他汀鈉鹽晶體的圖象，其系在顯微鏡下放大400倍所得。
用X射線粉末衍射儀(Phillips?PW?1710)進行X射線衍射測定，使用Cu-Kα(20mA，40kV，λ＝1.5406)光源。為了進行顯微觀察，使用OLYMPUS?BX?50F顯微鏡，其具有CCD?SonnyDXC-950-P照相機，放大率為400倍。
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