[發明專利]天冬氨酰蛋白酶抑制劑

無效

• 申請號: 00810439.5
• 申請日: 2000-06-08
• 公開（公告）號: CN1361765A
• 公開（公告）日: 2002-07-31
• 發明（設計）人: M·R·哈爾;R·湯;S·普里斯;R·D·維爾克斯;W·C·沙爾;A·N·扎維斯;A·斯帕藤斯坦;E·S·福林;V·薩瑪諾;I·卡爾多;J·F·米勒;M·S·布林格
• 申請（專利權）人: 沃泰克斯藥物股份有限公司
• 主分類號: C07C311/16
• 分類號: C07C311/16;C07C311/29;C07D317/46;A61K31/36;A61P31/18;A61K31/352;C07D493/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李華英

1.式(I)化合物：

及其可藥用鹽；

其中：

A選自H；Ht；-R¹-Ht；-R¹-C₁-C₆烷基、其選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自羥基、-CN、C₁-C₄烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR²-Ht、-NR²-CO-N(R²)₂、-SO₂-N(R²)₂、-SO₂-R²或-CO-N(R²)₂的基團所取代；-R¹-C₂-C₆鏈烯基，其選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自羥基、C₁-C₄烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR²-CO-N(R²)₂或-CO-N(R²)₂的基團所取代；或R⁷；

各R¹彼此獨立地選自-C(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)₂、-NR²-、-NR²-S(O)₂-、-NR²-C(O)-或-NR²-C(O)-C(O)-；

各Ht彼此獨立地選自C₃-C₇環烷基；C₅-C₇環烯基；C₆-C₁₄芳基或含有一個或多個選自N、N(R²)、O、S和S(O)_n的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環；其中所述的芳基或所述的雜環選擇性地與Q稠合；并且所述Ht中的任何一種基團均選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自氧代、-OR²、SR²、-R²、-N(R²)(R²)、-R²-OH、-CN、-CO₂R²、-C(O)-N(R²)₂、-S(O)₂-N(R²)₂、-N(R²)-C(O)-R²、-N(R²)-C(O)O-R²、-C(O)-R²、-S(O)_n-R²、-OCF₃、-S(O)_n-Q、亞甲二氧基、-N(R²)-S(O)₂(R²)、鹵素、-CF₃、-NO₂、Q、-OQ、-OR⁷、-SR⁷、-R⁷、-N(R²)(R⁷)或-N(R⁷)₂的基團所取代；

各R²彼此獨立地選自H或選擇性地被3-7元飽和、部分飽和或不飽和的碳環環系取代的C₁-C₄烷基；或含有一個或多個選自O、N、S、S(O)_n或N(R³³)的雜原子的5-7元飽和、部分飽和或不飽和的雜環；其中，所述的任何環系或N(R³³)選擇性地被1至4個彼此獨立地選自-X’-Y’、-O-芳基烷基、-S-芳基烷基、-N(Y’)₂、-N(H)-芳基烷基、-N(C₁-C₄烷基)-芳基烷基、氧代、-O-(C₁-C₄烷基)、OH、C₁-C₄烷基、-SO₂H、-SO₂-(C₁-C₄烷基)、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH(C₁-C₄烷基)、-SO₂-N(C₁-C₄烷基)₂、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄-烷基)₂、-NH-C(O)H、-N(C₁-C₄烷基)-C(O)H、-NH-C(O)-C₁-C₄烷基、-C₁-C₄烷基-OH、-OH、-CN、-C(O)OH、-C(O)O-C₁-C₄烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH(C₁-C₄烷基)、-C(O)-N(C₁-C₄烷基)₂、鹵素或-CF₃的取代基所取代；

X’是-O-、-S-、-NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHSO₂-或-N(C₁-C₄)烷基-；

Y’是C₁-C₁₅烷基、C₂-C₁₅鏈烯基或鏈炔基，其中，Y中的1至5個碳原子選擇性地被C₃-C₇環烷基或C₅-C₆環烯基、C₆-C₁₄芳基或含有一個或多個選自N、NH、O、S和S(O)_n的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環所取代；

各R³彼此獨立地選自H、Ht、C₁-C₆烷基、C₂-C₆鏈烯基、C₂-C₆鏈炔基、C₃-C₆環烷基或C₅-C₆環烯基；其中所述R³中的各基團，除H外，均選擇性地被一個或多個選自-OR²、-C(O)-N(R²)₂、-S(O)_n-N(R²)₂、-N(R²)₂、-N(R²)-C(O)O(R²)、-N(R²)-C(O)N(R²)₂、-N(R²)-C(O)-R²、Ht、-CN、-SR²、-C(O)OR²、N(R²)-C(O)-R²的取代基所取代；

各R³³選自H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆鏈烯基、C₂-C₆鏈炔基、C₃-C₆環烷基或C₅-C₆環烯基、C₆-C₁₄芳基或含有一個或多個選自N、NH、O、S和S(O)_n的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環；

各n彼此獨立地是1或2；

當G存在時，其選自H、R⁷或C₁-C₄烷基，或者，當G是C₁-C₄烷基時，G和R⁷彼此直接或通過C₁-C₃連接基結合在一起形成雜環；或者

當G不存在時(即，當(G)_x中的x是0時)，則與G連接的氮直接與-OR⁷中的R⁷基團連接并同時從R⁷中置換掉一個-ZM基團；

D選自被Q取代的C₁-C₆烷基，其選擇性地被一個或多個選自C₃-C₆環烷基、-R³、-O-Q或Q的基團取代；被Q取代的C₂-C₄鏈烯基，其選擇性地被一個或多個選自-OR²、-S-Ht、-R³、-O-Q或Q的基團取代；選擇性地被Q取代或與Q稠合的C₃-C₆環烷基；或選擇性地被Q取代或與Q稠合的C₅-C₆環烯基；

各Q彼此獨立地選自3-7元飽和、部分飽和或不飽和的碳環；或含有一個或多個選自O、N、S、S(O)_n或N(R²)的雜原子的5-7元飽和、部分飽和或不飽和的雜環；其中的Q含有一個選自-OR²、-OR⁸、-O-芳基烷基、-SR⁸、-S-芳基烷基、-N(R²)R⁸、-N(R²)-芳基烷基的取代基并且可以選擇性地被一個或多個另外的彼此獨立地選自氧代、-OR⁸、-O-芳基烷基、-SR⁸、-S-芳基烷基、-N(R²)R⁸、-N(R²)-芳基烷基、-OR²、-R²、-SO₂R²、-SO₂-N(R²)₂、-N(R²)₂、-N(R²)-C(O)-R²、-OH、(C₁-C₄)-OH、-CN、-CO₂R²、-C(O)-N(R²)₂、鹵素或-CF₃的取代基所取代；

各R⁸彼此獨立地選自Ht、-C₁-C₁₅支鏈或直鏈的烷基、鏈烯基或鏈炔基，其中，所述烷基、鏈烯基或鏈炔基中的1至5個碳原子彼此獨立地被W代替，或者所述烷基、鏈烯基或鏈炔基中的1至5個碳原子被Ht取代；并且其中的R⁸還另外選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自下列的基團所取代：-OH、-S(C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-N(R²)₂、鹵素、-C₁-C₄-烷基、-C₁-C₄-烷氧基；-Ht；-O-Ht；-NR²-CO-N(R²)₂；-CO-N(R²)₂；-R¹-C₂-C₆鏈烯基，其選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自羥基、C₁-C₄烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR²-CO-N(R²)₂或-CO-N(R²)₂的基團所取代；或R⁷；

其中W是-O-、-NR²-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NR²)-、-S(O)₂-、-NR²-S(O)₂-、-S(O)₂-NR²-、-NR²-C(O)-O-、-O-C(O)NR²-、-NR²-C(O)NR²-、-NR²-C(S)NR²-、-CONR²、-NR²C(O)-、-C(S)NR²、-NR²C(S)-、-NR²-C(＝N-CN)-NR²-、-NR²C(＝N-CN)O-或-C(O)O-；

D’選自C₁-C₁₅烷基、C₁-C₁₅烷氧基、C₂-C₁₅鏈烯基、C₂-C₁₅鏈烯氧基、C₂-C₁₅鏈炔基或C₂-C₁₅鏈炔氧基，其中，D’選擇性地含有一個或多個彼此獨立地選自Ht、氧代、鹵素、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、疊氮基、-SH、-SR³、-N(R³)-N(R³)₂、-O-N(R³)₂、-(R³)N-O-(R³)、-N(R³)₂、-CN、-CO₂R³、-C(O)-N(R³)₂、-S(O)_n-N(R³)₂、-N(R³)-C(O)-R³、-N(R³)-C(O)-N(R³)₂、-C(O)-R³、-S(O)_n-R³、-N(R³)-S(O)_n(R³)、-N(R³)-S(O)_n-N(R³)₂、-S-NR³-C(O)R³、-C(S)N(R³)₂、-C(S)R³、-NR³-C(O)OR³、-O-C(O)OR³、-O-C(O)N(R³)₂、-NR³-C(S)R³、＝N-OH、＝N-OR³、＝N-N(R³)₂、＝NR³、＝NNR³C(O)N(R³)₂、＝NNR³C(O)OR³、＝NNR³S(O)_n-N(R³)₂、-NR³-C(S)OR³、-NR³-C(S)N(R³)₂、-NR³-C[＝N(R³)]-N(R³)₂、-N(R³)-C[＝N-NO₂]-N(R³)₂、-N(R³)-C[＝N-NO₂]-OR³、-OC(O)R³、-OC(S)R³、-OC(O)N(R³)₂、-C(O)N(R³)-N(R³)₂、-N(R³)-N(R³)C(O)R³、-N(R³)-OC(O)R³、-N(R³)-OC(O)R³、-N(R³)-OC(O)R³、-OC(S)N(R³)₂、-OC(S)N(R³)(R³)或-PO₃-R³的取代基；

E選自Ht；O-Ht；Ht-Ht；與Ht稠合的Ht；-O-R³；-N(R²)(R³)；-N(R²)-Ht；C₁-C₆烷基，其選擇性地被一個或多個選自R⁴或Ht的基團所取代；C₂-C₆鏈烯基，其選擇性地被一個或多個選自R⁴或Ht的基團所取代；C₃-C₆飽和碳環，其選擇性地被一個或多個選自R⁴或Ht的基團所取代；或C₅-C₆不飽和的碳環，其選擇性地被一個或多個選自R⁴或Ht的基團所取代；

各R⁴彼此獨立地選自-R²、-OR²、-OR³、-SR²、-SOR²、-SO₂R²、-CO₂R²、-OC(O)-R²、-C(O)-N(R²)₂、-C(O)-NR²(OR²)、-S(O)₂-N(R²)₂、鹵素、-NR²-C(O)-R²、-NR²-OR²、-N(R²)₂或-CN；

各R⁷彼此獨立地選自氫、或

其中的各M彼此獨立地選自H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R²)₄、C₁-C₁₂-烷基、C₂-C₁₂-鏈烯基或-R⁶；其中，除了與Z連接的-CH₂之外，烷基或鏈烯基的1至4個-CH₂基團選擇性地被選自O、S、S(O)、S(O₂)或N(R²)的雜原子基團所代替；并且所述烷基、鏈烯基或R⁶中的任何氫均選擇性地被選自氧代、-C₁-C₄烷基、-N(R²)₂、-N(R²)₃、-OH、-O-(C₁-C₄烷基)、-CN、-C(O)OR²、-C(O)-N(R²)₂、S(O)₂-N(R²)₂、-N(R²)-C(O)-R²、C(O)R²、-S(O)_n-R²、-OCF₃、-S(O)_n-R⁶、-N(R²)-S(O)₂(R²)、鹵素、-CF₃或-NO₂的取代基所代替；

M’是H、C₁-C₁₂-烷基、C₂-C₁₂-鏈烯基或-R⁶；其中烷基或鏈烯基的1至4個-CH₂基團選擇性地被選自O、S、S(O)、S(O₂)或N(R²)的雜原子基團所代替；并且所述烷基、鏈烯基或R⁶中的任何氫均選擇性地被選自氧代、-OR²、-C₁-C₄烷基、-N(R²)₂、N(R²)₃、-OH、-O-(C₁-C₄烷基)、-CN、-C(O)OR²、-C(O)-N(R²)₂、-S(O)₂-N(R²)₂、-N(R²)-C(O)-R²、-C(O)R²、-S(O)_n-R²、-OCF₃、-S(O)_n-R⁶、-N(R²)-S(O)₂(R²)、鹵素、-CF₃或-NO₂的取代基所代替；

x是0或1；

Z是O、S、N(R²)₂，或者，當M不存在時，是H；

Y是P或S；

X是O或S；

R⁹是C(R²)₂、O或N(R²)；并且當Y是S時，Z不是S；

R⁶是5-6元飽和、部分飽和或不飽和的碳環或雜環系統，或8-10元飽和、部分飽和或不飽和的二環環系；其中，所述的雜環環系含有一個或多個選自O、N、S、S(O)_n或N(R²)的雜原子；并且其中所述的任何環系選擇性地含有1至4個彼此獨立地選自-OH、-C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄烷基)或-O-C(O)-(C₁-C₄烷基)的取代基。