[發明專利]用表皮生長因子拮抗物治療頑固性的人腫瘤

無效

• 申請號: 00810321.6
• 申請日: 2000-05-01
• 公開（公告）號: CN1361700A
• 公開（公告）日: 2002-07-31
• 發明（設計）人: H·W·瓦克薩爾
• 申請（專利權）人: 伊姆克羅尼系統公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 羅宏,鐘守期

發明背景

在美國，癌癥是僅次于心臟病的第二大主要死亡因素。治療這種致命性疾病的新療法已取得了重大進展。很多進展是由于對細胞包括正常細胞和癌細胞的增殖有了更好地了解。

正常細胞的增殖是通過各自的配體嚴格激活其生長因子受體來控制的。這類受體的實例是生長因子受體酪氨酸激酶。

癌細胞也是在生長因子受體的激活下增殖的，但失去了正常增殖的嚴格控制。這種失控可能是由很多因素引起，諸如生長因子的過度表達和/或生長因子受體的過度表達，以及由生長因子調控的生化途徑的自發性激活。

一些參與致瘤的受體是表皮生長因子受體(EGFR)、來源于血小板的生長因子受體(PDGFR)、類胰島素生長因子受體(IGFR)、神經生長因子受體(NGFR)和成纖維生長因子受體(FGF)。

表皮生長因子(EGF)受體家族的成員是都非常重要的生長因子受體酪氨酸激酶，它們與表皮細胞的致瘤有關。已發現的該家族第一個成員是表觀分子量約165kD的糖蛋白。該糖蛋白已由Mendelsohn等在美國專利4,943,533中描述，是已知的表皮生長因子受體(EGFR)，也稱為人表皮生長因子受體-1(HER1)。

在很多類型的擬表皮瘤細胞中都過度表達EGFR。EGF和α轉化生長因子(TGF-α)是兩個已知的EGFR配體。表達EGF受體的腫瘤包括惡性膠質瘤，還有肺癌、乳房癌、頭頸部癌和膀胱癌。EGF受體在腫瘤細胞膜上的過度表達和/或增殖是與壞的預后相聯系的。

傳統的癌癥治療包括化學治療和放射治療。一些化學治療劑的實例包括多柔比星、順式鉑氨和紫杉醇。放射既可以是外部的光束，也可以是植入病人體內的放射源，即近程放射治療。

舉例來說，美國專利4,943,533中描述了一個叫225的鼠單克隆抗體，它結合到EGF受體上。該專利轉讓給加利福尼亞大學，并許可ImClone?Systems?Incorprated公司專營。255抗體能抑制在離體培養中表達EGFR的腫瘤系生長，當這些腫瘤作為異種移植在無胸腺鼠時，255抗體也能抑制其活體生長。參見Masui等Cancer?Res.，44.5592-5598(1986)。

在人治療上使用鼠單克隆抗體的缺點是由于有鼠Ig序列，因此存在人對抗鼠抗體(HAMA)反應的可能性。使用人抗體的恒定區完全替代鼠(或其它非人哺乳動物)抗體的恒定區，可使這個缺點最小化。通常把用人抗體的恒定區序列替代鼠抗體的恒定區稱作嵌合化。

通過使用人抗體的構架可變區替代鼠抗體的構架可變區也能非常有效地實現嵌合化。構架可變區是抗體的變異區而不是高變區。高變區也被認為是互補決定區(CDRs)。

通常把人序列取代恒定區和構架可變區稱為人源化。由于更多的鼠序列被人序列取代，人源化的抗體就具有較小的免疫原性(即引起較小的HAMA反應)。不幸的是隨著更多的鼠抗體區域被人序列取代，增加了成本和工作量。

用人恒定區取代非人恒定區不象預期那樣影響抗體的活性。舉例來說，Prewett等報道，把非常完善的前列腺腫瘤異體移植在鼠內，用前面討論過的抗-RGFR?255單克隆抗體的嵌合型抑制了腫瘤的增大。這種嵌合型稱為c255。參見Journal?of?Immunotherapy19，419-427(1997)。

另一種減少抗體免疫原性的方法是使用抗體片段。舉例來說，在Aboud-Pirak等的論文中，Journal?of?the?National?CancerInstitute?80，1605-1611(1998)，比較了一種叫108。4的抗-EGF受體抗體與抗體片段的抗腫瘤效果。腫瘤模式是基于KB細胞，異體移植在無胸腺鼠內。KB細胞來源于人口腔擬表皮癌，它表達高水平的EGF受體。

Aboud-Pirak等發現抗體和二價體F(ab’)₂片段都能延緩活體腫瘤的生長，然而F(ab’)₂片段的效果較小。雖然單價Fab片段結合有關細胞受體的能力是恒定不變的，但是它不能延緩腫瘤生長。

人們已經嘗試了結合前面所述的數種技術來改進癌癥的治療。舉例來說，Basega等在Journal?of?the?National?Cancer?Institute85，1327-1333(1993)中報道了化學治療劑多柔比星與抗-EGFR單克隆抗體聯合的抗腫瘤效果。