[發(fā)明專利]血液羰基化合物捕集劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00809291.5
• 申請日: 2000-05-11
• 公開（公告）號: CN1356912A
• 公開（公告）日: 2002-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 宮田敏男
• 申請（專利權(quán)）人: 宮田敏男;黑川清
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/155;A61K31/095;A61K31/44;A61K31/74;A61K33/00;A61K33/08;A61K33/44;A61K38/06;A61K31/198;A61M1/16;A61M1/36;A61P7/08
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所
• 代理人: 黃益芬,巫肖南

??????????????????????????技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及血液中羰基化合物的清除方法，特別是涉及使用羰基化合物捕集劑除去血液中羰基化合物的方法。

??????????????????????????背景技術(shù)

血液透析是一種用于治療患有慢性腎衰竭的患者的典型療法，其中通過使血液經(jīng)半透膜與透析液接觸而除去血液中的廢物和毒性物質(zhì)。然而，腎衰竭的病情通過透析不能完全被抑制。這類疾病癥狀包括腎衰竭患者體內(nèi)的高級糖基化終產(chǎn)物(AGEs)增加和羰基中間體(AGE前體)水平升高。已經(jīng)報導(dǎo)了AGEs可改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能并與發(fā)作諸如透析的淀粉樣變和動脈粥樣硬化這樣的透析并發(fā)癥有關(guān)(Makita，Z.等《新英格蘭藥物雜志》(N.Engl.J.Med.)325：836-842，1991；Miyata，T.等《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)92：1243-1252，1993；Miyata，T.等《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)93：521-528，1994；Miyata，T.等《美國國家科學(xué)院學(xué)報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)93：2353-2358，1996；Horie，K.等《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)100：2995-3004，1997；Miyata，T.等《FEBS通訊》(FEBS?letters)445：202-206，1999)。近來，人們認(rèn)識到諸如乙二醛、甲基乙二醛、3-脫氧葡糖醛酮和阿拉伯糖這樣的羰基中間體在血漿中的累積(稱謂羰基應(yīng)激反應(yīng))(Odani等《生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，256：89-93，1999；Niwa等《腎單位》(Nephron)69：438-443，1995；Miyata，T.等《國際腎臟學(xué)》(Kidney?Int.)55：389-399，1999；Miyata，T.等《美國腎臟學(xué)協(xié)會雜志》(J.Am.Soc.Nephrol.)9：2349-2356，1998)導(dǎo)致腎衰竭中的AGE水平升高(Miyata，T.等《美國腎贓學(xué)協(xié)會雜志》(J.Am.Soc.Nephrol.)9：2349-2356，1998；Miyata，T.等《國際腎臟學(xué)》(KidneyInt.)55：389-399，1999)。各種羰基中間體(AGE前體)主要來源于碳水化合物和脂類(Miyata，T.等《國際腎臟學(xué)》(Kidney?Int.)55：389-399，1999；Miyata，T.等《國際腎臟學(xué)》(Kidney?Int.)54：1290-1295，1998；Miyata，T.等《國際腎臟學(xué)》(KidneyInt.)51：1170-1181，1997)。常規(guī)的血液透析不能有效地治療腎衰竭患者這些高指標(biāo)的AGE和羰基中間體，即“羰基應(yīng)激反應(yīng)”。

發(fā)明的公開

本發(fā)明的目的是提供一種羰基化合物捕集劑以除去血液中羰基化合物。本發(fā)明的另一個目的是提供一種用于改善活體內(nèi)羰基應(yīng)激狀態(tài)的方法。本發(fā)明能夠預(yù)防血液透析患者體內(nèi)羰基化合物引起的危害，這些患者特別易于變成羰基應(yīng)激狀態(tài)。本發(fā)明的目的在于盡可能地減少血液透析患者體內(nèi)羰基化合物產(chǎn)生的危害。

首先，本發(fā)明研究了用于血液透析的血液透析膜如何影響患者血液中羰基化合物的量。使用高效液相層析(HPLC)對透析患者使用的每種類型的透析膜進(jìn)行定量，由此來比較作為累積羰基中間產(chǎn)物(即羰基應(yīng)激反應(yīng))的標(biāo)記的血液中戊糖啶(pentosidine)的含量。結(jié)果顯示游離的戊糖啶經(jīng)任一種透析膜透析均可明顯地除去，而蛋白質(zhì)結(jié)合的戊糖啶占體內(nèi)戊糖啶的主要部分，通過透析不能被有效地除去。

對透析膜類型的比較顯示，用低通量纖維素、高通量聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和AN69的結(jié)合蛋白質(zhì)的戊糖啶和游離的戊糖啶的值沒有差異，而用高通量聚砜(PS)的值較低(p＜0.01)。該數(shù)值沒有差異，與患者是日本人還是比利時人，或與PS膜的制造商均無關(guān)。將3位患者使用的透析膜從AN69換成PS，降低了結(jié)合蛋白質(zhì)的戊糖啶的水平，而然后將透析膜換回AN69則使戊糖啶又恢復(fù)至原始水平。這些結(jié)果表明聚砜膜可有效地用作抑制羰基化合物產(chǎn)生的透析膜。

此外，本發(fā)明者認(rèn)為用羰基化合物捕集劑可有效地除去血液中的羰基化合物。由透析患者血液制備的血漿用已經(jīng)固定了羰基化合物捕集劑的載體培養(yǎng)，并對血液中的羰基化合物進(jìn)行定量。結(jié)果顯示使用已固定了羰基化合物捕集劑的載體進(jìn)行培養(yǎng)顯著減少了血液中羰基化合物的量。