[發明專利]哌嗪環的新合成

無效

• 申請號: 00809049.1
• 申請日: 2000-04-07
• 公開（公告）號: CN1355793A
• 公開（公告）日: 2002-06-26
• 發明（設計）人: B·Z·多利茨基
• 申請（專利權）人: 特瓦制藥工業有限公司
• 主分類號: C07D241/04
• 分類號: C07D241/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 溫宏艷,譚明勝

相關申請

本申請在35?U.S.C§119(e)下要求提交于1999年4月19日的美國臨時申請系列號60/130,048的權益。

發明領域

本發明涉及哌嗪環類的合成方法，特別是用于制備在哌嗪并氮雜類化合物如抗抑郁藥米氮平的合成中用作中間體的雜環化合物的方法。

發明背景

米氮平，也稱作1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基吡嗪[2，1-a]吡啶并[2，3-c]苯并氮雜，是適合口服給藥的抗抑郁藥。它具有四環化學結構，與其它類型的抗抑郁藥如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI類)、三環類或單胺氧化酶抑制劑無關。米氮平屬于哌嗪并氮雜類的化合物，并且具有下面的結構式：

制備哌嗪環衍生物的已知方法收率低(9-30％)，試劑昂貴并且反應步驟多(Roderick，W.R.等，J.Med.Chem?9，1966，181-185)。人們需要步驟較少、收率高且原料低廉的哌嗪環衍生物的制備方法。

發明概述

本發明涉及新的制備式I化合物的方法：其中R¹表示取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷氧基、甲苯磺酰基、甲?；?、苯甲?；?、乙?；虬?；R²表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基；和R³表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基；該方法通過下式的化合物：其中R²和R³如上定義并且R⁴和R⁵獨立地選自氟、氯、溴和碘，

與式H₂N-R¹的化合物反應，其中R¹如上定義。

優選該反應在溶劑的存在下進行。優選極性非質子溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜。

發明詳述

本發明提供制備適用于抗抑郁藥米氮平和其它四環類化合物的合成中的哌嗪環的新方法，所述其它四環類化合物例如是那些公開在vander?Burg的美國專利號4,062,848中的化合物，其內容在此引入作為參考。

本發明的方法包括步驟：式II的化合物其中R⁴和R⁵獨立地是選自氟、氯、溴和碘的任何基團；和R²和R³定義如上；與式H₂N-R¹的化合物反應，其中R¹定義如上。優選R¹表示芳基、乙?；⒓柞；?、苯甲?；坊蚣妆交酋；?。最優選R¹是甲苯磺?；榱伺懦魏钨|疑，甲苯磺?；欢x為式VI的基團：其中Me代表甲基。優選R²表示甲基，R³表示苯基，R⁴表示氯，和R⁵表示氯。

更可取地，式I和II的化合物相應地為式IV和V的化合物：在一個優選實施方案中，本發明涉及式XI的化合物的制備方法：其中Ph表示苯基，該方法包括式XII的化合物：與式XIII的化合物反應：優選該反應在強堿的存在下進行，所述的強堿例如是氫氧化鈉(NaOH)、氫化鈉(NaH)、氫氧化鉀(KOH)、氫化鉀(KH)、甲醇鈉(NaOMe)和氨基鈉(NaNH₂)。優選氫氧化鈉和氫化鈉。

上述反應的優選溶劑是任何一種或多種選自下列的溶劑：二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亞砜(DMSO)、二甲苯、苯、乙苯、乙腈、甲苯和具有高沸點的醚，如乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚和丙二醇二甲醚。

式XI的化合物可以進一步水解得到式XIV的化合物：

式XIV的化合物被稱作4-甲基-2-苯基哌嗪。式XI的化合物通過與酸反應可以水解得到式XIV的化合物。該反應優選的酸是強酸，例如硫酸(H₂SO₄)、鹽酸(HCl)、磷酸(H₃PO₄)和對甲苯磺酸。更優選的酸是濃度約98％的硫酸。

優選該反應在水溶液中進行。