[發(fā)明專利]雌激素受體－β配體

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00809003.3
• 申請日: 2000-04-11
• 公開（公告）號: CN1358091A
• 公開（公告）日: 2002-07-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: B·C·巴拉爾姆;T·M·皮塞爾
• 申請（專利權(quán)）人: 阿斯特拉曾尼卡有限公司
• 主分類號: A61K31/35
• 分類號: A61K31/35;A61K31/38;A61K31/47;A61P9/00;A61P25/22;A61P25/24;A61P19/02;A61P19/10;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉元金,鐘守期

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一系列配體，更具體地說，涉及雌激素受體-β配體，它們與雌激素相比，對雌激素受體-β的選擇性優(yōu)于對雌激素受體-α的選擇性，也涉及其生產(chǎn)方法和用于治療與雌激素受體-β有關(guān)的疾病、尤其阿爾茨海默病、焦慮癥、抑郁癥、骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或前列腺癌的用途。

背景

雌激素置換治療(“ERT”)降低了阿爾次海默病的發(fā)病率，并改善了阿爾茨海默病患者的認(rèn)識功能(Nikolov等人，Drugs?of?Today，34(11)，927-933(1998))。ERT也顯示出對骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病的有益效果，而且可能有抗焦慮和抗抑郁治療性能。然而，ERT顯示出有害的子宮和乳腺副作用，從而限制了它的使用。

ERT對絕經(jīng)后婦女的有益效果，與雌激素在做了卵巢切除術(shù)的大鼠中對與認(rèn)識功能、焦慮、抑郁、骨損、和心血管損害有關(guān)的模型的有益效果是相呼應(yīng)的。雌激素在動物模型中也產(chǎn)生子宮和乳腺肥大，讓人回憶起它對人體中這些組織的促有絲分裂效應(yīng)。

ERT對絕經(jīng)后婦女的有益效果，與雌激素在做了卵巢切除術(shù)的大鼠中對與認(rèn)識功能、焦慮、抑郁、骨損、和心血管損害有關(guān)的模型的有益效果是相呼應(yīng)的，具體地說，實驗研究已經(jīng)證實，雌激素通過提高膽堿能機(jī)能、增加神經(jīng)營養(yǎng)酶(neurotrophin)/神經(jīng)營養(yǎng)酶受體表達(dá)、改變淀粉樣前體蛋白加工、提供對多種多樣損害的神經(jīng)保護(hù)、增加谷氨酸能突觸傳輸、及其它效應(yīng)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(“CNS”)產(chǎn)生影響。在臨床前研究中雌激素效應(yīng)的總體CNS形象，與其在改善認(rèn)識功能和延緩阿爾茨海默病進(jìn)展方面的臨床效用是一致的。雌激素在子宮和乳腺組織中也產(chǎn)生促有絲分裂效果，表明它在人體中對這些組織的有害副作用。

人類、大鼠、和小鼠中的雌激素受體(“ER”)存在兩種亞型，即ER-α和ER-β，兩者在配體結(jié)合疇中各占約50％同一性(Kuiper等人，Endocrinology?139(10)4252-4263(1998))。這些亞型的同一性差異解釋了如下事實：已經(jīng)有人證實，一些小化合物對一種亞型的結(jié)合優(yōu)先于對另一種亞型的結(jié)合(Kuiper等人)。

在大鼠中，相對于ER-α而言，ER-β強(qiáng)烈地表達(dá)于大腦、骨骼和血管上皮中，但微弱地表達(dá)于子宮和乳腺中。進(jìn)而，ER-α失效(ERKO-α)小鼠是不生育的，而且顯示出很少或沒有生殖組織激素反應(yīng)的證據(jù)。ER-β失效(ERKO-β)小鼠是能生育的，而且顯示出乳腺和子宮組織的正常發(fā)育和機(jī)能。這些觀察表明，選擇性地以ER-β而不是ER-α為目標(biāo)，可能會給若干重要的人類疾病例如阿爾茨海默病、焦慮癥、抑郁癥、骨質(zhì)疏松癥、和心血管病帶來有益的效果而不會產(chǎn)生生殖系統(tǒng)副作用。對ER-β表達(dá)組織(中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼等)而不對子宮和乳腺的選擇性作用可以通過那些能與ER-β而不與ER-α選擇性相互作用的藥劑來實現(xiàn)。

本發(fā)明的目的是確認(rèn)那些可用于治療ERT對其有治療效益的疾病的ER-β選擇性配體。

本發(fā)明的另一個目的是確認(rèn)那些有類似于ERT對大腦、骨骼和心血管機(jī)能的有益作用的ER-β選擇性配體。

本發(fā)明的又一個目的是確認(rèn)那些能提高認(rèn)識機(jī)能和延緩阿爾茨海默病進(jìn)展的ER-β選擇性配體。

發(fā)明概要

本發(fā)明涉及使用有如下一般結(jié)構(gòu)的化合物作為類似于ERT但缺少ERT所不希望的副作用的ER-β選擇性配體。這些化合物尤其滿足下式：

?????????????(K_iαA/K_iβA)/(K_iαE/K_iβE)＞1，較好滿足

?????????????(K_iαA/K_iβA)/(K_iαE/K_iβE)＞30，更好滿足

?????????????(K_iαA/K_iβA)/(K_iαE/K_iβE)＞100。式中K_iαA是該配體在ER-α中的Ki值；K_iβA是該配體在ER-β中的Ki值；K_iαE是雌激素在ER-α中的Ki值；而K_iβE是雌激素在ER-β中的Ki值。

發(fā)明詳細(xì)說明