[發明專利]口服用藥物組合物

無效

• 申請號: 00808329.0
• 申請日: 2000-06-16
• 公開（公告）號: CN1353610A
• 公開（公告）日: 2002-06-12
• 發明（設計）人: 伊藤彰;杉浦弘;山崎繁
• 申請（專利權）人: 山之內制藥株式會社;默克專利有限公司
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K47/12;A61K47/14;A61P7/02;A61K47/24;A61P9/08;A61P9/10;A61K47/10;A61K47/28;A61P9/12;A61K47/26;A61P19/10;A61P13/12
• 代理公司: 上海專利商標事務所
• 代理人: 陳劍華

????????????????????????技術領域

本發明涉及4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其藥用鹽的穩定的口服用藥物組合物及其制造方法。此外，本發明還涉及使含有4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其藥用鹽的藥物組合物穩定化的方法。

????????????????????????背景技術

日本特許公開公報1996年第301857號公報(對應于歐洲專利第741133號)報告說，一系列的脒基衍生物可抑制整聯蛋白受體與配體之間的相互反應，尤其可抑制纖維蛋白原、粘連蛋白和von?Willebrand因子與血小板的纖維蛋白原受體(糖蛋白IIb/IIIa)的結合，并可抑制粘著蛋白(如玻連蛋白、膠原和海帶氨酸等)與各種細胞種表面上的相應受體的結合，尤其可抑制血小板凝血酶的表達，從而可用來治療血栓癥、中風、心肌梗塞、狹心癥、溶骨性疾病(尤其是骨質疏松)、血管形成后的復發性狹窄癥、虛血疾病、炎癥、動脈硬化癥和急性腎衰竭。尤其是4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其藥用鹽(以下稱“化合物A”)、特別是作為其光學異構體的5R體(一般名：甘托非邦(Gantofiban)。以下稱“甘托非邦”)、尤其是該5R體的檸檬酸鹽(檸檬酸甘托非邦)具有良好的活性，目前正在研究開發，有望成為藥品。

但是，上述公報并未揭示或提示含有檸檬酸甘托非邦的化合物A具有難以制成穩定的口服用制劑的性質及其口服用制劑的穩定化。或其藥用鹽(化合物A)甘托非邦(Gantofiban)

??????????????????????????發明的揭示

本發明者的目的是提供一種以化合物A(尤其是檸檬酸甘托非邦)為活性成分的藥品。本發明者設計了口服用藥劑，結果發現，雖然檸檬酸甘托非邦自身是穩定的，但在制劑時，檸檬酸甘托非邦會漸漸分解。對其原因進行了深入的研究，結果發現，檸檬酸甘托非邦與制成口服用制劑時通常添加的賦形劑、粘合劑和崩解劑(尤其是乳糖、D-甘露糖醇、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸氫鈣、輕質無水硅酸、交聯羧甲基纖維素鈉等)配伍時會發生變化，漸漸分解。

因此，本發明的目的是提供一種含有化合物A(尤其是甘托非邦，更好的是檸檬酸甘托非邦)的穩定的口服用藥劑。本發明的目的還在于提供一種制造含有化合物A(尤其是甘托非邦，更好的是檸檬酸甘托非邦)的穩定的口服用藥劑的方法。本發明的另一個目的是提供一種使含有化合物A(尤其是甘托非邦，更好的是檸檬酸甘托非邦)的藥物組合物穩定化的方法。

鑒于上述實際情況，本發明者對含有化合物A的藥物組合物的穩定化進行了深入的研究，結果發現，通常，用油性基劑包覆藥物時，由于油性基劑是疏水性的，因此，難以被水濕潤，藥物的釋放變慢，但在化合物A中摻入油性基劑后，很意外地，油性基劑不影響藥物的快速釋放，從而能夠得到穩定的藥物組合物。本發明者在此發現的基礎上完成了本發明。