[發明專利]無定形阿托伐斯汀鈣的制備方法

無效

• 申請號: 00808027.5
• 申請日: 2000-01-06
• 公開（公告）號: CN1351493A
• 公開（公告）日: 2002-05-29
• 發明（設計）人: Y·庫馬;R·K·薩普;S·M·D·庫馬
• 申請（專利權）人: 蘭貝克賽實驗室有限公司
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;C07D207/34
• 代理公司: 上海專利商標事務所
• 代理人: 陳文青

發明領域

本發明涉及無定形阿托伐斯汀鈣(atorvastatin?calcium)的制備方法。

發明背景

阿托伐斯汀的化學名是[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟-苯基)-β-二羥基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-比咯-1-庚酸。阿托伐斯汀鈣是一種合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，它用來治療高血脂癥和高膽固醇血癥，該兩者都是動脈硬化和冠心病的危險因素。業已合成了阿托伐斯汀的開環的二羥基羧酸、內酯和各種鹽形式。

美國專利5,273,995揭示了開環酸形式的R-形式對膽固醇的生物合成有出乎意料的抑制作用。阿托伐斯汀的鈣鹽形式，即下式1的[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟-苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2∶1)更適合制劑，并業已推薦用作藥物。

美國專利5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,248,793；5,280,126；5,342,952(在此并入供參考)揭示了制備阿托伐斯汀的各種方法和關鍵的中間體。

用上述美國專利揭示的方法制備的阿托伐斯汀鈣不全都是無定形的阿托伐斯汀，而是其晶體和無定形形式的混合物，它們具有不合適的過濾和干燥特性，不適合用于大規模生產。

PCT申請，WO?97/03959，揭示了阿托伐斯汀新穎的晶體形式(稱為形式I、II和形式IV)和它們的制備方法，所述的形式提供了較有利的過濾和干燥特性。

PCT申請WO?97/03960揭示了將阿托伐斯汀的晶體形式轉化為無定形形式的過程。它揭示的方法包括使晶體形式-I的阿托伐斯汀溶于非羥基溶劑，如四氫呋喃或四氫呋喃和甲苯的混合物中。該方法涉及在高溫(約90℃)和高真空(約5mm)下用投資大的設備來完全除去溶劑。物質在高溫下暴露數天會使產品分解。這使該方法非常不適合大規模操作。制造規模下慢慢除去溶劑使該方法成本高，產出低。

發明概述

本發明的一個目的是提供產生無定形阿托伐斯汀的有效方法，它消除了現有技術中的問題并便于商業規模操作。

因此，本發明提供了制備無定形形式的阿托伐斯汀鈣的方法，它包括使結晶的阿托伐斯汀溶于非羥基溶劑(non-hydroxylic?solvent)，加入合適的非極性烴溶劑，通過溶劑沉淀、分離和干燥產品從其溶液中回收阿托伐斯汀。

一般來說，可通過本技術領域已知的任何標準方法，如過濾、離心或傾析來分離產物。典型的是，當使用本發明方法范圍里的任何溶劑時，該產品可通過過濾來分離。

與現有技術相比，本發明的主要優點是：

i.不需要用干燥技術除去溶劑。

ii.對改進的過濾耗費的時間更少。

iii.易于大規模操作

iv.再生的無定形產物具有可接受水平的殘留溶劑。

本發明因此提供了新穎的制備無定形阿托伐斯汀鈣和其水合物的方法，它包括：

(a)將晶體阿托伐烯烴鈣溶于非羥基溶劑；

(b)加入非極性烴反溶劑(anti-solvent)來沉淀出物質；和

(c)通過過濾除去溶劑得到無定形的阿托伐斯汀鈣。

非羥基溶劑選自能溶解晶體阿托伐斯汀的溶劑組，包括四氫呋喃。合適的非極性烴溶劑選自正己烷、正庚烷、環己烷、己烷餾分(fraction)、庚烷餾分之類。在本發明優選的技術方案中，非羥基溶劑是四氫呋喃，反溶劑是正己烷、環己烷或正庚烷。

一般來說，結晶阿托伐斯汀鈣以約15％w/v到約40％w/v的濃度，優選的是以約25％w/v到約15％w/v的濃度在室溫下溶于非羥基溶劑，如四氫呋喃，在0℃到50℃，優選的是20℃到25℃下加入非極性烴，優選的是正己烷、環己烷或正庚烷。在室溫下通過過濾回收產物。用真空吸濾過濾器(nutsche)過濾或離心過濾來進行快速和平穩的過濾。優選的是，大規模制備中使用真空吸濾過濾。濾得的物質為半干粉末在真空塔盤干燥器、塔盤干燥器、流化床干燥器或旋轉真空干燥器里進一步干燥，來除去表面溶劑，得到無定形物質。優選的是，物質在約20℃到約80℃下在真空塔盤干燥器里干燥6到24小時。最好是在約50℃到約60℃下干燥12小時。

反溶劑的用量根據在非羥基溶劑里的溶液而定，是加入的結晶阿托伐斯汀鈣的5-50倍。優選的是，反溶劑的用量是加入的結晶阿托伐斯汀用量的約20倍到約40倍，使其總的濃度為約5％w/v到約2.5％w/v。