[發(fā)明專利]控制與治療藥物有關(guān)的體重增加的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00807688.X
• 申請日: 2000-03-17
• 公開（公告）號: CN1353603A
• 公開（公告）日: 2002-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: C·M·梅德爾;T·B·西頓;S·P·維恩斯泰恩
• 申請（專利權(quán)）人: 克諾爾股份有限公司
• 主分類號: A61K31/135
• 分類號: A61K31/135
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王景朝,楊九昌

本發(fā)明涉及控制與藥物治療有關(guān)的體重增加的方法。

本發(fā)明提供了一種控制與某些藥物治療有關(guān)的體重增加的方法，其中包括將治療有效量的式I化合物、包括其對映體和可藥用鹽與可藥用稀釋劑或載體一起給需要的人施用其中R₁和R₂獨立地為H或甲基。

某些治療藥物的應(yīng)用可以促進(jìn)體重增加。這些藥物包括三環(huán)抗抑郁藥、鋰、磺酰脲類、β-腎上腺素能阻斷劑、某些甾族避孕藥、皮質(zhì)類固醇、胰島素、二苯環(huán)庚啶、丙戊酸鈉、培替芬(piztifen)、精神抑制劑包括典型的精神抑制劑例如吩噻嗪和吩噻嗪衍生物例如氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、氟奮乃靜和三氟拉嗪；丁酰苯例如氟哌啶醇；噻噸例如氟哌噻噸和取代的苯甲酰胺例如舒必利、非典型的精神抑制劑包括氯氮平、奧氮平、佐替平、利司培酮、奎泰平(quetiapine)和齊普拉西酮(ziprasidone)。

優(yōu)選的式I化合物是N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基胺或其鹽，例如鹽酸鹽。優(yōu)選的鹽酸鹽是其一水合物。

在英國專利說明書GB?2098602和美國專利US4,522,328中描述了式I化合物的制備以及它們在治療抑郁癥中的應(yīng)用，所述式I化合物是例如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基胺、N-{1-[1-(4-氯苯基)-環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺和1-[1-(4-氯苯基)-環(huán)丁基]-3-甲基丁基胺及其鹽。式I化合物例如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基胺及其鹽在治療帕金森氏病中的應(yīng)用描述于公開的PCT申請WO88/06444。在美國專利US4,939,175中描述了N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基胺及其鹽在治療腦機能障礙中的應(yīng)用。在公開的PCT申請WO90/06110中描述了N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基胺鹽酸鹽在治療肥胖中的應(yīng)用。該化合物特別優(yōu)選的形式是N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基胺鹽酸鹽一水合物(鹽酸西布曲明)，該物質(zhì)描述于歐洲專利EP?230742中。在公開的PCT申請WO?95/20949中描述了N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基胺及其鹽在改善患有葡萄糖耐量障礙或非胰島素依賴型糖尿病患者的葡萄糖耐量中的應(yīng)用。

式I化合物含有手性中心對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說將是顯而易見的。當(dāng)式I化合物含有單一手性中心時，它可以存在兩種對映異構(gòu)形式。本發(fā)明包括每種對映體以及對映體的混合物的應(yīng)用?？梢园凑毡绢I(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法拆分對映體，例如形成可分離的非對映異構(gòu)的鹽或配合物，例如通過結(jié)晶法分離；形成可分離的非對映異構(gòu)的衍生物，例如通過結(jié)晶法、氣-液色譜或液相色譜法分離；一種對映體與一種對映體專一的試劑進(jìn)行選擇性反應(yīng)，例如酶促氧化或還原，然后分離修飾的和未修飾的對映體；或者在手性環(huán)境中進(jìn)形氣-液或液相色譜，例如在手性載體如結(jié)合有手性配體的二氧化硅上或者在手性溶劑存在下進(jìn)行。顯然，如果通過上述一種分離方法將所需的對映體轉(zhuǎn)化為另一種化學(xué)物質(zhì)，則需要另一步驟以釋放出所需的對映異構(gòu)形式。或者，可以通過使用旋光活性試劑、底物、催化劑或溶劑進(jìn)行不對稱合成，或者通過不對稱轉(zhuǎn)化將一種對映體轉(zhuǎn)化為另一種對映體，合成特定的對映體。

優(yōu)選的式I化合物是N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基胺、N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺和1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基胺，包括外消旋體、單個對映體及其混合物，以及其可藥用的鹽。

可以通過由旋光活性前體對映選擇合成，或者通過拆分可如上所述制備的外消旋化合物，制備單個對映體。還可以如下制備式I仲胺的對映體：制備相應(yīng)伯胺的外消旋體、將外消旋體拆分成單個對映體、然后將旋光純的伯胺對映體轉(zhuǎn)化為所需的仲胺，如通過英國專利說明書GB?2098602所述的方法。

式I化合物的具體實例是：(+)-N-[1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}-N-甲基胺；(+)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基胺；(-)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基胺；(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺。