[發明專利]作為整聯蛋白拮抗劑的取代雙環雜芳基化合物

無效

• 申請號: 00807512.3
• 申請日: 2000-04-12
• 公開（公告）號: CN1350534A
• 公開（公告）日: 2002-05-22
• 發明（設計）人: D·E·克拉克;P·R·伊斯特伍德;N·V·哈瑞斯;C·麥克卡西;A·D·莫雷;S·D·匹克特
• 申請（專利權）人: 阿文蒂斯藥物有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A61K31/44
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 程金山

1.通式(I)化合物：

????????R¹Z¹-Het-L¹-Ar¹-L²-Y????(I)

其中：

Het代表含有至少一個選自O、S或N的雜原子的飽和、部分飽和或全不飽和的8至10元雙環系統，它可任選地被一個或多個芳基取代基取代；

R¹代表芳基，雜芳基，可任選取代的烷基、鏈烯基或炔基，其中它們各自可任選地被R²、-Z²R³、-Z³H、-C(＝O)R³、-NR⁴-C(＝Z³)-R³、-NR⁴-C(＝O)-OR³、-NR⁴-SO₂-R³、-SO₂-NY¹Y²、-NY¹Y²或-C(＝Z³)-NY¹Y²取代，或可任選取代的環烷基或雜環烷基，其中它們各自可任選地被R³、-Z²R³、-Z³H、-C(＝O)-R³、-NR⁴-C(＝Z³)-R³、-NR⁴-C(＝O)-OR³、-NR⁴-SO₂-R³、-SO₂-NY¹Y²、-NY¹Y²或-C(＝Z³)-NY¹Y²取代；

R²代表芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環烷基；

R³代表烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環烷基或雜環烷基烷基；

R⁴代表氫或低級烷基；

R⁵是直連鍵或亞烷基鏈、亞烯基鏈或亞炔基鏈；

R⁶是直連鍵、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基、雜芳基二基、-(C＝Z³)-NR⁴-、-NR⁴-C(＝Z³)-、-Z³-、-C(＝O)-、-C(＝NOR⁴)-、-NR⁴-、-NR⁴-C(＝Z³)-NR⁴-、-SO₂-NR⁴-、-NR⁴-SO₂-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NR⁴-C(＝O)-O-或-O-C(＝O)-NR⁴-；

R⁷是氫、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；

R⁸是烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，或被芳基、酸性官能團(或相應的被護衍生物)、環烷基、雜芳基、雜環烷基、-Z³H、-Z²R³、-C(＝O)-NY³Y⁴或-NY³Y⁴取代的烷基；

R⁹是氫、R³或被烷氧基、環烷基、羥基、巰基、烷硫基或-NY³Y⁴取代的烷基；

R¹⁰和R¹¹各自獨立地選自氫或組成氨基酸側鏈的基團及相應的被護衍生物、酸性官能團或相應的被護衍生物、R³、-Z²R³、-C(＝O)-R³或-C(＝O)-NY³Y⁴，或被酸性官能團或相應的被護衍生物或被R³、-Z²R³、-NY³Y⁴、-NH-C(＝O)-R³、-C(＝O)-R⁵-NH₂、-C(＝O)-Ar²-NH₂、-C(＝O)-R⁵-CO₂H或-C(＝O)-NY³Y⁴取代的烷基；

或者R⁹和R¹⁰與它們所連接的原子一起構成3至6元雜環烷基環；

R¹¹是C_1-6亞烷基，可任選地被R³取代；

R¹²是烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；

R¹³是氫，或可任選地被芳基、酸性官能團或相應的被護衍生物、環烷基、雜芳基、雜環烷基、-Z³H、-Z²R³、-C(＝O)-NY³Y⁴或-NY³Y⁴取代的烷基；

Ar¹是雜芳基二基；

Ar²是亞芳基或雜芳基二基；

L¹代表-R⁵-R⁶-鍵；

L²代表：(i)直連鍵；

????????(ii)亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環烯基、亞環烷基、雜芳基二基、亞雜環烷基或亞芳基鍵，它們各自可任選地被(a)酸性官能團(或相應的被護衍生物)、R³、-Z³H、-Z²R⁸、-C(＝O)-R³、-N(R⁷)-C(＝O)-R⁸、-N(R⁷)-C(＝O)-OR⁸、-N(R⁷)-C(＝O)-NR⁴R⁸、-N(R⁷)-SO₂-R⁸、-NY³Y⁴或-[C(＝O)-N(R⁹)-C(R⁴)(R¹⁰)]_p-C(＝O)-NY³Y⁴取代，或者被(b)被酸性官能團(或相應的被護衍生物)或-Z³H、-Z²R³、-C(＝O)-NY³Y⁴或-NY³Y⁴取代的烷基取代；

????????(iii)-[C(＝O)-N(R⁹)-C(R⁴)(R¹⁰)]_p-鍵；

????????(iv)-Z⁴-R¹¹-鍵；

????????(v)-C(＝O)-CH₂-C(＝O)-鍵；

????????(vi)-R¹¹-Z⁴-R¹¹-鍵；或

???????(vii)-L³-L⁴-L⁵-鍵；

L³代表直連鍵，而L⁵代表亞烷基鏈；或

L³代表亞烷基鏈，而L⁵代表直連鍵或亞烷基鏈；

L⁴代表亞環烷基或亞雜環烷基鍵；

Y是羧基或酸生物等排體；

Y¹和Y²獨立地為氫、鏈烯基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或者基團-NY¹Y²可以構成環胺；

Y³和Y⁴獨立地為氫、鏈烯基、烷基、炔基、芳基、環烯基、環烷基、雜芳基、雜環烷基，或被烷氧基、芳基、氰基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、羥基、氧代、-NY¹Y²或一個或多個-CO₂R⁷或-C(＝O)-NY¹Y²基取代的烷基；或者基團-NY³Y⁴可以構成5至7元環胺，該環胺(i)可以可任選地被一個或多個選自烷氧基、甲酰氨基、羧基、羥基、氧代(或其5-、6-或7-元環縮醛衍生物)、R⁸的取代基取代；(ii)還可含有選自O、S、SO₂或NY⁵的其他雜原子；和(iii)也可與另外的芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基環稠合形成雙環或三環系統；

Y⁵是氫、烷基、芳基、芳基烷基、-C(＝O)-R¹²、-C(＝O)-OR¹²或-SO₂R¹²；

Z¹代表直連鍵、亞烷基鏈或NR⁴、O或S(O)_n；

Z²是O或S(O)_n；

Z³是O或S；

Z⁴是O、S(O)_n、NR¹³、SO₂NR¹³、NR¹³C(＝O)、C(＝O)NR¹³或C(＝O)；和

n是0或是1或2的整數；

p是0或者1至4的整數；

以及相應的N-氧化物，和它們的藥物前體；以及這類化合物和它們的N-氧化物和藥物前體的藥學上可接受的鹽和溶劑化物；但不包括其中氧、氮或硫原子直接與鏈烯基或炔基殘基的碳碳多重鍵連接的化合物。