[發明專利]14β－H－甾醇,包含該甾醇的藥物組合物以及這些衍生物在制備減數分裂調節藥物中的應用

無效

• 申請號: 00807346.5
• 申請日: 2000-05-05
• 公開（公告）號: CN1350543A
• 公開（公告）日: 2002-05-22
• 發明（設計）人: 彼得·埃斯佩林;約阿希姆·庫恩克;亨利·洛朗;托爾斯滕·布盧姆;克麗斯塔·黑格勒－哈通;莫尼卡·萊塞爾
• 申請（專利權）人: 舍林股份公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;C07J15/00;A61K31/575;A61P15/16;A61P15/18
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 過曉東

本發明涉及藥物活性甾醇，包含這些甾醇作為活性物質的藥物組合物以及這些新的化合物在制備藥物中的應用。更具體而言，發現本發明的甾醇可用于調節減數分裂。

減數分裂是生殖細胞的獨特而且是最終的過程，而有性繁殖是以這些生殖細胞為基礎的。減數分裂包括兩個減數分裂過程。在第一個分裂過程中，先進行母體基因與父體基因之間的交換，然后染色體對分裂成兩個子細胞。它們僅包含染色體和2c?DNA數量(1n)的一半。第二個減數分裂過程不涉及DNA合成。因此，該分裂過程導致僅有1c?DNA的單倍生殖細胞形成。

減數分裂過程在雄和雌生殖細胞中是類似的，但是時間程序以及導致卵及精子形成的分化過程有非常大的差異。在生命的早期，通常在出生之前，所有的雌生殖細胞都進入第一個減數分裂過程的前期，但所有的細胞隨后在該前期中都以卵母細胞的形式停止(dictyate狀態)，直至青春期后形成卵。這樣，從生命的早期，雌性就已具有卵母細胞儲備，并用至該儲備耗盡。雌性中的減數分裂在受精后才完成，而且每個生殖細胞僅產生一個卵子和兩個流產極體。相反地，雄性生殖細胞中的一些僅在青春期后進入減數分裂，并在整個生命過程中形成干群(stem?population)生殖細胞。一旦開始，雄性細胞中的減數分裂將沒有任何延遲地進行，并產生4個精子。

對于控制雄性和雌性中減數分裂啟動的機理僅知道很少。在卵母細胞中，新的研究表明卵泡嘌呤、次黃嘌呤或腺嘌呤有可能是減數分裂停止的原因(Downs，S.M.等人，Dev?Biol?92(1985)454-458；Epplg.J.J.等人，DevBiol?119(1986)313-321；以及Downs，S.M.，Mol?Reprod?Dev?35(1993)82-94)。Byskov等人首次描述了在胚胎鼠性腺的培養體系中存在擴散性減數分裂調節物質(Byskov，A.G.等人，Dev?Biol?52(1976)193-200)。減數分裂活化物質(MAS)是由其中進行減數分裂的胚胎鼠卵巢分泌的，而防止減數分裂的物質(MPS)是由具有休止且非減數分裂的生殖細胞的、已發生形態分化的睪丸釋放的。這表明MAS和MPS的相對濃度調節雄性和雌性生殖細胞中減數分裂的開始、停止和重新開始(Byskov，A.G.等人，在The?Physiology?of?Reproduction[Knobil，E.和Neil，J.D.編輯]中，Raven?Press，New?York(1994))。已清除地知道，如果可以調節減數分裂，則可控制繁殖。最近的一篇文章(Byskov，A.G.等人，Nature?374(1995)，559-562)描述到可從牛睪丸和人卵母細胞液中分裂出某些活化卵母細胞減數分裂的甾醇(T-MAS和FF-MAS)。

已知在WO96/27658、WO97/00884、WO98/28323和WO98/52965中描述了可調節減數分裂的化合物。

本發明的目的是提供可在雄性和雌性、特別是人中通過抑制減數分裂而用作避孕藥的新化合物。

本發明涉及以下通式I的14β-H-甾醇或其酯：其中：R³代表氫原子或者與R^3′一起代表額外的鍵，R^3′代表氫原子或者與R³一起代表額外的鍵，R⁴代表氫原子或者甲基，R^4′代表氫原子或者甲基，R⁷代表氫原子或者與R⁸一起代表額外的鍵，R⁸代表氫原子或者與R⁷或與R⁹一起代表額外的鍵，R⁹代表氫原子或者與R⁸或與R¹¹一起代表額外的鍵，R¹⁵代表氫原子、羥基、鹵原子或者與R^15′一起代表氧代基團或者與R¹⁶一

起代表額外的鍵或者與R^22′一起代表氧橋，R^15′代表氫原子、C₁-C₈直鏈或支鏈烷基、C₆-C₁₀芳基或者與R¹⁵一起代

表氧代基團，R¹⁶代表氫原子、羥基、鹵原子或者與R¹⁵一起代表額外的鍵或者與R²²一