[發明專利]含有3,3－取代的二氫吲哚衍生物的避孕組合物及其用途

無效

• 申請號: 00807136.5
• 申請日: 2000-05-01
• 公開（公告）號: CN1349417A
• 公開（公告）日: 2002-05-15
• 發明（設計）人: G·S·格拉布;J·W·烏爾里克;A·芬森;J·E·弗羅貝爾;J·P·愛德華茲;T·K·瓊斯;C·M·特格利;智林
• 申請（專利權）人: 美國家庭用品有限公司;萊加制藥公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61P15/18;//A61K31/57;3140;31565
• 代理公司: 上海專利商標事務所
• 代理人: 徐迅

發明領域

本發明涉及聯合施用黃體酮受體拮抗劑和孕激素或雌激素，或兩者的療法。

背景技術

細胞內受體(IR)形成一類結構相關的基因調節劑，稱為“配體依賴性轉錄因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。類固醇受體家族是IR家族的一個亞類，包括黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質激素受體(GR)和鹽皮質激素受體(MR)。

對PR而言天然激素或配體是類固醇黃體酮，但也合成了化合物如甲羥孕酮醋酸酯或左炔諾孕酮作為配體。一旦細胞周圍的液體中存在配體，配體就通過被動擴散穿過膜，并與IR結合產生受體/配體復合物。這種復合物與細胞DNA中存在的特異性基因啟動子結合。一旦結合于DNA，該復合物就調節mRNA和該基因編碼的蛋白質的產生。

將結合于IR且模擬天然激素作用的化合物稱為促效劑，而抑制激素作用的化合物稱為拮抗劑。

PR拮抗劑可用于避孕。在這種情況下它們可以單獨給予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)，也可與PR促效劑聯用(Kekkonen等人，Fertilityand?Sterility，60，610，1993)或與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯用(WO96/19997，1996年7月4日出版)。

PR拮抗劑可以用于治療激素依賴性乳腺癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，出版商：Birkhaeuser，Boston，Mass編著Vedeckis)和子宮和卵巢癌。PR拮抗劑還可用于治療非惡性慢性病如纖維瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宮內膜異位(Kettel等人，Fertility?and?Sterility，56，402，1991)。PR拮抗劑還可用于激素替代治療，與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯用治療絕經后的患者(US5719136)。已顯示在激素依賴性前列腺癌模型中，PR拮抗劑(如米非司酮和奧那司酮)是有效的，表明它們可用于治療男性的這類疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。

Jones等人(美國專利號5,688,810)描述的化合物是PR拮抗劑二氫喹啉A。Jones等描述了作為PR配體的烯醇醚B(美國專利號5,693,646)。Jones等人描述了作為PR配體的化合物C(美國專利No.5,696,127)。Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的內酯D、E和F(J.Med.Chem.，41，291，1998)。

??????D????????????????????E???????????????????????FZhi等人描述了作為PR拮抗劑的醚G(J.Med.Chem.，41，291，1998)。Combs等人公開了作為PR配體的酰胺H(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。

Perlman等人描述了作為PR配體的維生素D類似物I(Tet.Letters，35，2295，1994)。

Hamann等人描述了PR拮抗劑J(Ann.N.Y.?Acad.Sci.，761，383，1995).

Chen等人描述了PR拮抗劑K(Chen等人POI-37，16^th?Int.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。Kurihari等人描述了PR配體L(J.Antibiotics，50，360，1997)。

Elliott(Smith?Kline?Beecham)公開了通用的二氫吲哚M作為可能的內皮素受體拮抗劑(WO?94/14434)。該專利未公開二氫吲哚，并缺少合適的5-芳基取代，如CN和NO₂。R₁，R₁₀，P₁和P₂＝H，1-8C烷基，Phn＝0R₃＝HR₂＝HR₄＝Ar(取代的)