[發明專利]凝血酶抑制劑的前藥無效
| 申請號： | 00807009.1 | 申請日： | 2000-04-05 |
| 公開（公告）號： | CN1349526A | 公開（公告）日： | 2002-05-15 |
| 發明（設計）人： | D·鮑克;H·馬克;W·希茨;W·霍恩伯格;G·貝克菲施;J·戴爾澤 | 申請（專利權）人： | 巴斯福股份公司 |
| 主分類號： | C07D401/12 | 分類號： | C07D401/12;A61K31/4427;A61P7/02 |
| 代理公司： | 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 | 代理人： | 吳亦華 |
| 地址： | 德國路*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 凝血酶 抑制劑 | ||
1.式I的化合物：
其中A、B、D、G和K具有以下含義：
A為R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、HO-CH2-CH2-、R2R3N(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-，其中R2和R3相互獨立地為H、C1-C6-烷基、C3-C8-環烷基、C3-C8-環烷基-C1-C3-烷基-，或芐基，或者R2和R3共同形成C4-C6-亞烷基鏈，
其中：
R1為H-、C1-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C10-三環烷基-、C10-三環烷基-CH2-、C3-C8-環烷基-、C3-C8-環烷基-C1-C3-烷基-，其中，苯環可以稠合到環烷基環，吡喃基-、哌啶基-、芳基-或苯基-C1-C3-烷基-，其中，除了H，所述的所有基團可任選攜帶至多4個相同或不同的選自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基團；或者
R1為2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基-甲基-，它可以在5-位被C1-C16-烷基或芳基取代；或者
R1為：R4-C(O)OC(R5)2-，R4-C(O)NR2-C(R5)2-，其中R4可以是C1-C4-烷基-、C3-C8-環烷基-C1-C3-烷基-、C3-C8-環烷基-、C1-C4-烷氧基-、C3-C8環烷基-C1-C3-烷氧基-、C3-C8-環烷氧基-、芳基-或苯基-C1-C6-烷基-、兩個R5基團相互獨立地是H、CH3或C2H5，而R2具有以上所示的含義，
R6OOC-C1-C6-烷基-，R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6R7N-C2-C6-烷基-，其中R6和R7相互獨立地為H或C1-C6-烷基-，或者
如果R1為R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6和R7共同形成C4-C6-亞烷基鏈，
或者A為：
C1-C4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3S-(CH2)4-6-、5-四唑基-(CH2)1-6-、C1-C4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-、R2S-(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-、HO-(CH2)2-6-，
B為：
p為0、1、2
R8為H-、R10OOC-，其中R10＝C1-16-烷基-、苯基-、C3-C8-環烷基-、苯基-C1-C4-烷基-、R11C(O)-O-CH2-、R11C(O)-O-CH(CH3)-、其中，R11可以是C1-C4-烷基-、苯基-、芐基-、C3-C8-環烷基-或環己基-CH2-，
R9為C3-8-環烷基-，它可以攜帶至多四個相同或不同的C1-4-烷基，
D為：
G為：-H、-OH、-OR12，
其中，
R12為：-C1-8-烷基、-C3-C8-環烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-環烷基、-芳基或-C1-C6-烷基苯基，它們任選攜帶至多三個C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、或C1-C4-烷氧基；
K為：H，
或者G和K共同形成-C(O)O-基團，
它們的構型異構體、互變構型體和它們與生理學上可耐受的酸的鹽，其中適用以下規則：
(i)
如果G＝-H、-OH、-OR12，其中
R12為：-C1-C8-烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-環烷基、-芳基或-C1-C6-烷基苯基，它任選攜帶至多3個C1-C4-烷基、CF3、F、Cl或C1-C4-烷氧基的基團，
K為：H，
或者G和K共同形成-C(O)O-基團，然后A和B具有以下含義：
A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、HO-CH2-CH2-、R2aR3aN(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-，其中R2和R3相互獨立地是H、C1-C6-烷基、C3-C8-環烷基或芐基，或R2和R3共同形成C4-C6-亞烷基鏈，R2a等于H而R3a為C5-C8-烷基、C3-C8-環烷基或芐基；
其中，
R1為：C5-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C10-三環烷基-、C10-三環烷基-CH2-、C3-C8-環烷基-、C3-C8-環烷基-C1-C3-烷基-，其中苯環可以稠合到環烷基環，吡喃基-、哌啶基-或芳基-，其中，除了H，所述的所有基團任選攜帶至多4個相同或不同的選自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基團；或者
R1為2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基-甲基-，它可以在5-位被C1-C16-烷基或芳基取代；或者
R1為：R4-C(O)O-C(R5)2-，R4-C(O)NR2-C(R5)2-，其中R4可以是C1-C4-烷基-、C3-C8-環烷基-C1-C3-烷基-、C3-C8-環烷基-、C1-C4-烷氧基-、C3-C8環烷基-C1-C3-烷氧基-、C3-C8-環烷氧基-、芳基-或苯基-C1-C6-烷基-、兩個R5基團相互獨立地是H、CH3或C2H5，而R2具有以上所示的含義，
R6OOC-C1-C6-烷基-，R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6R7N-C2-C6-烷基-，其中R6和R7相互獨立地是H或C1-C6-烷基，或者
如果R1為R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6和R7共同形成C4-C6-亞烷基鏈；????
或者A為：
C1-C4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3S-(CH2)4-6-、5-四唑基-(CH2)1-6-、C1-C4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-、R2S-(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-、HO-(CH2)2-6-，
B為：
p為0、1、2
R8為H-、R10OOC-，其中R10＝C1-16-烷基-、苯基-、C3-C8-環烷基-、苯基-C1-C4-烷基-、R11C(O)-O-CH2-、R11C(O)-O-CH(CH3)-、其中，R11可以是C1-C4-烷基-、苯基-、芐基-、C3-C8-環烷基-或環己基-CH2-，
R9為C3-8-環烷基-，它可以攜帶至多四個相同或不同的C1-4-烷基；
或
(ii)
如果G＝-OR12，其中
R12為：-C5-C8-烷基、-C3-C8-環烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-環烷基、-芳基或-C1-C6-烷基苯基，它任選攜帶至多3個C1-C4-烷基、CF3、F、Cl或C1-C4-烷氧基，
K為：H，
或者G和K共同形成-C(O)O-基團，然后A和B具有以下含義：
A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、R2aR3aN(O)C-CH2-，其中R2a和R3a相互獨立地是H、C1-C6-烷基、C3-C8-環烷基或芐基，或R2a和R3a共同形成C4-C6-亞烷基鏈，
其中，
R1為：H-、C1-C4-烷基-或苯基-C1-C4-烷基-，其中除了H以外，所述的所有基團任選攜帶至多4個相同或不同的選自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基團，B、p和R8、R9、R10與R11具有在i)中所表示的含義。
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