[發明專利]MKC－442的制備方法

無效

• 申請號: 00806152.1
• 申請日: 2000-04-13
• 公開（公告）號: CN1352637A
• 公開（公告）日: 2002-06-05
• 發明（設計）人: 達里爾·G·克利里;弗蘭克·瓦利格拉;梅里克·R·阿爾蒙德;羅斯·奧馬奧尼;特倫斯·芒戈;邁克爾·庫澤姆科
• 申請（專利權）人: 三角藥物公司;卡特利蒂卡制藥公司
• 主分類號: C07D239/54
• 分類號: C07D239/54
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 丁業平,王維玉

本申請要求申請日為1999年4月13日的美國臨時申請60/128,925的優先權。

本申請是有關合成藥物化學領域，具體而言，包括制備6-芐基-1-(乙氧基甲基)-5-異丙基尿嘧啶，即MKC-442的有效方法。

在1983年，確定了獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病源是人類免疫缺陷病毒(HIV)。目前已知，感染了HIV的人是否發展成AIDS的關鍵因素是在指定時間體內的HIV量(即“病毒負載量”)。研究人員關注的是通過阻斷病毒復制所需的兩種關鍵酶中的一種或兩者而終止HIV復制和減少病毒負載量，所述的兩種酶即為逆轉錄酶和蛋白酶。

第一種酶，即逆轉錄酶，在HIV復制周期的早期具有活性，它允許由RNA構成的病毒進行連續復制所必需的DNA。兩大類藥物可抑制該酶，依據所述藥物的結構和作用機理對它們進行了定義。第一大類，即核苷類似物逆轉錄酶抑制劑，例如3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷(AZT)、2’，3’-二脫氧肌苷(ddI)、2’，3’-二脫氧胞苷(ddC)和(-)-順-2-羥甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊環(3TC)與DNA的天然結構單元(核苷)有很大的化學相似性，它們通過替代酶所使用的天然核苷來干擾所述酶的功能。第二大類，即非核苷逆轉錄酶抑制劑，例如MKC-442和奈韋拉平，是由完全不同的一類化合物組成，它們通過與酶結合并對酶進行修飾而發揮作用，因此其作用較弱。

從1985年，已證明了一些核苷逆轉錄酶抑制劑對于抗HIV有效，包括AZT、ddI、ddC、3TC、2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫胸苷(D4T)和順-2-羥甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊環(FTC)。在細胞激酶作用下通過細胞磷酰化而生成5’-三磷酸后，將這些合成核苷引入病毒DNA的生長鏈中，由于缺少3’-羥基而導致鏈終止。

MKC-442發揮非核苷逆轉錄酶抑制劑的作用。MKC-442被認為是變構抑制劑，因為它通過與酶的“變構位置”結合而發揮其活性，所述變構位置即是除結合位點以外的一個位置。臨床前試驗表明MKC-442可具有以下特征：其具有治療性對抗HIV的作用。當在細胞培養實驗體系中進行對抗HIV野生型(藥物敏感性)和對已知非核苷逆轉錄酶抑制劑具有抗藥性的一些HIV突變株的測試時，MKC-442維持其抑制HIV復制的能力。在這些研究中，與奈韋拉平相比，MKC-442顯示出更強的抑制HIV野生型和突變株的能力。臨床前研究證實，MKC-442與AZT或ddI的二藥聯合或者與AZT和SAQUINAVIR的三藥聯合對HIV復制具有協同抑制作用。

對MKC-442的動物研究顯示出有利的安全性和藥物動力學模式。動物藥物動力學分析顯示出良好的口服生物利用度和對中樞神經系統極好的穿透性，中樞神經系統是HIV復制的重要位置，當前商品化的抗HIV藥物中許多都不能很好地穿入其中。例如，在大鼠中，MKC-442在腦中的濃度是血漿中濃度的100％。

I期研究評價了在感染了HIV的志愿者中單一遞增劑量的MKC-442的藥物動力學和耐受性。該化合物通常有很好的耐受性，只有少數參與者體驗了在較高劑量水平時產生的輕微的副作用。在接受較高劑量的組中，血漿藥物濃度大大高于將培養物中病毒抑制90％所需的水平。

現在還評價了從I/II期雙盲、安慰劑控制實驗獲得的初步數據，所述實驗被設計用于評價感染了HIV的患者反復多次口服MKC-442的安全性和效力。對總共49名患者用MKC-442治療長達2個月。在每個劑量水平下，向各組患者一天給藥兩次，每次100mg-1000mg，每組6-8名患者。在所測試的最高劑量下(750mg和1000mg，一天兩次)，在一周后，在所有患者中病毒負載量平均減低96％。在兩周內基本維持了這種降低趨勢，隨后病毒負載量向基線水平逐步增加。在從一些患者中獲得的病毒中發現了在逆轉錄酶第13位上的單點突變，其可能與抗藥性相關。在接觸藥物的308個患者周中，MKC-442得到很好的耐受。

在例如美國專利5,461,060中對MKC-442進行了描述，該文獻以全文引入本文作參考。