[發(fā)明專利]對KDR特異的抗體及其應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00805856.3
• 申請日: 2000-01-28
• 公開（公告）號: CN1345334A
• 公開（公告）日: 2002-04-17
• 發(fā)明（設計）人: Z·朱;L·維特
• 申請（專利權）人: 伊姆克羅尼系統(tǒng)公司
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;C07K16/00;C07K16/28;C12N15/11;C12N15/00;A61K39/395
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 羅宏,姜建成

發(fā)明背景

血管發(fā)生是生成新的血管的過程。該過程涉及原先存在的血管的毛細管上皮細胞(capillary?endothelial?cell)的增殖、遷移和組織浸潤(tissue?infiltration)。血管發(fā)生在正常的生理過程中，包括胚胎發(fā)育、卵泡生長和傷口愈合，以及在涉及腫瘤的生長和轉移的病理條件下是很重要的(Folkman，J.and?Klagsbrun，M.Science235：442-447(1987))。

在成人中，血管內皮通常是靜息的，并且它在血管發(fā)生中的激活受到嚴緊的控制。幾個因子被認為可能是體內血管發(fā)生的調節(jié)者。這些包括轉化生長因子(TGFb)，酸性和堿性纖維原細胞生長因子(aFGF和bFGF)，血小板生長因子(PDGF)和血管內皮生長因子(VEGF)(Klagsbrun，M.and?D’Amore，P.(1991)，Annual?rev.Physiol.53：217-239)。VEGF，一種內皮細胞特異的分裂原，顯然是這些因子中的一種，因為它通過特異性地促進內皮細胞的增殖而作為血管發(fā)生誘導因子發(fā)揮作用。

VEGF是由兩個結構上與PDGF類似的23KD亞基組成的同二聚體糖蛋白。由于mRNA的不同剪接(alternative?splicing)，存在四種不同的VEGF單體亞型。這些亞型包括兩種膜結合形式亞型(VEGF₂₀₆和VEGF₁₈₉)和兩種可溶形式亞型(VEGF₁₆₅和VEGF₁₂₁)。在除了胎盤外的所有人類組織中，VEGF₁₆₅是最豐富的亞型。

VEGF在胚胎組織中(Breier?et?al.，Development(Camb.)114：521(1992))、巨噬細胞中、傷口愈合中的增殖的上皮角化細胞中(Brown?et?al.，J.Exp.Med.，176：1375(1992))表達，并可能對與炎癥相關的組織水腫負責(Ferrara?et?al.，Endocr.Rev.13：18(1992))。原位雜交表明，在許多人類腫瘤系中，包括多形性成膠質細胞瘤(glioblastoma?multiforme)，成血管細胞瘤，中樞神經系統(tǒng)瘤和AIDS相關的Kaposi’s肉瘤中，VEGF大量表達(Plate，K.et?al.(1992)Nature?359：845-848；Plate，K.et?al.，(1993)Cancer?Res.53：5822-5827；Berkman，R.et?al.(1993)J.Clin.Invest.91：153-159；Nakarmura，S?et?al.(1992)AIDS?Weekly，13(1))。在組織缺氧誘導的血管發(fā)生中也觀察到了高水平的VEGF(Shweiki，D?et?al.(1992)Nature?359：843-845)。

VEGF的生物學應答是通過高親和性的VEGF受體介導的，該受體在胚胎發(fā)生(Millauer，B.，et?al.，(1993)Cell?72：83-846)和腫瘤形成過程中選擇性地在內皮細胞上表達。VEGF受體通常為III類受體類型的酪氨酸激酶，其特征為在它們的氨基端細胞外受體-配基結合區(qū)域具有幾個，通常為5或7個，類似免疫球蛋白的環(huán)(Kaipainen?et?al.，J.Exp.Med.178：2077-2088(1993))。另外兩個區(qū)域包括跨膜區(qū)域和羧基端的細胞內催化結構域，催化結構域被一段不同長度的，被稱為激酶插入結構域的親水性激酶內序列(interkinase?sequence)的插入所中斷(Terman?et?al.，Oncogene6：1677-1683(1991))。VEGF受體包括FLT-1(由Shibuya?M.etal.Oncogene?5，519-524(1990)所測序)；KDR(含激酶插入結構域的受體，kinase?insert?domain-containg?receptor)，在1992年2月20日歸檔的PCT/US92/01300中和在Terman?et?al.，Oncogene?6：1677-1683(1991)中描述；和FLK-1，由Matthews?W.et?al.Proc.Acad.Sci.USA，88：9026-9030(1991)測序。KDR是小鼠FLK-1的人類同源物。KDR和FLK-1也被稱為VEGFR2。