[發明專利]棘白菌素/糖類復合物

無效

• 申請號: 00805697.8
• 申請日: 2000-03-02
• 公開（公告）號: CN1345333A
• 公開（公告）日: 2002-04-17
• 發明（設計）人: L·A·拉若;N·米爾頓;J·L·薩巴特斯克;K·P·默德
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07K7/56
• 分類號: C07K7/56;A61K47/48
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 程金山

??????????????????發明領域

本發明涉及藥物活性棘白菌素物質，特別是，棘白菌素化合物和糖類間的結晶復合物，以增強穩定性和水溶性。

??????????????????????發明背景

含有半縮醛胺官能度的棘白菌素化合物一般有在縮醛胺鍵處發生開環的傾向，尤其是在抬高的溫度下。另外，無定形形式的化合物對濕度和-10℃以上的溫度敏感，無定形物質在冷凍溫度以上時不穩定。這不僅影響大體積形式的藥物的保存期，而且使得在工業生產中處理該化合物更為困難。

一種消除縮醛胺鍵處開環作用的方法是將半縮醛胺功能的羥基除去或官能化；但是，這需要另外的合成步驟。雖然這是提高修飾化合物穩定性的非常有效的方式，但在生產過程中的任何附加的步驟都會降低產率、增加潛在的浪費和增加成本。

US?4,876,241公開了使用糖作為生物和藥物產品中的穩定劑；然而，該過程涉及在對溶液中的病毒和細菌污染物的熱滅活過程中產品的穩定問題。糖在熱滅活過程后被除去。所以，這一過程沒能解決產品的長期穩定性問題。

糖在加熱過程中的穩定作用已有記載。例如，Ibrahim等人在Egyptian?J.Dairy?Sci.(《埃及乳制品科學雜志》)23：177-188(1995)中討論了蛋白質熱變性時糖、pH和鈣對熱變性的影響。象以前的參考文獻一樣，穩定化作用以液體形式實現。也沒有文獻提示穩定性可以通過將糖類摻入到結晶形式的化合物中而得到增強。

除了熱不穩定以外，脂肽化合物諸如棘白菌素類也已知具有非常差的水溶性(＜0.1mg/ml)，這使得它們特別難以配制用于胃腸外(ip)應用的制劑并使物質的純化變得復雜。一般，無定形物質比結晶物質更難純化。

因此，需要具有改善的熱穩定性和水溶性的棘白菌素化合物，同時沒有影響化合物的生物利用度或使化合物的結構發生變化以及提供了一種進一步純化棘白菌素的方式。

??????????????????????發明概述

現已發現，通過在糖類(或簡單糖)的存在下結晶棘白菌素化合物可以產生具有改善的熱穩定性和水溶性且沒有危害活性化合物的生物利用度的結晶產物。在本發明的一個實施方案中，提供了棘白菌素化合物和糖類間的結晶復合物。該復合物的特征在于：棘白菌素/糖類復合物具有比沒有糖類的棘白菌素化合物更結晶的形狀(即，更有序的矩陣)。

在本發明的另一個實施方案中，提供了制備上述棘白菌素/糖類復合物的方法，它包括以下步驟：(a)提供一個棘白菌素化合物；(b)將該棘白菌素化合物與糖類在溶劑中混合形成混合物；(c)加熱該混合物以使棘白菌素化合物增溶解(solubilize)和使糖類增溶解或分散；(d)使該混合物冷卻以產生棘白菌素/糖類復合物；和(e)分離該棘白菌素/糖類復合物。

在本發明的又一個實施方案中，提供了制備胃腸外制劑的方法，該方法包括將上述棘白菌素/糖類復合物混合在含水溶劑中的步驟。

在本發明的另一個實施方案中，提供了包括上述棘白菌素/糖類復合物和藥學上可接受的載體的藥物制劑。

在本發明的另一個實施方案中，提供了治療有這種需要的哺乳動物的真菌感染的方法，包括對該哺乳動物給藥上述棘白菌素/糖類復合物。

在另一個實施方案中，提供了治療有這種需要的哺乳動物的抗真菌感染的方法，它包括使上述棘白菌素/糖類復合物與該哺乳動物的體液接觸，其中該復合物與體液接觸時崩壞成無定形形式。

定義

“復合物(complex)”指的是棘白菌素化合物與糖類間的結合，以使該復合物比相應的沒有糖類的棘白菌素化合物具有更好結晶的形狀(即，更有序的單位矩陣)。