[發明專利]在控制釋放制劑中的預膠凝淀粉

有效

• 申請號: 00805541.6
• 申請日: 2000-03-24
• 公開（公告）號: CN1345233A
• 公開（公告）日: 2002-04-17
• 發明（設計）人: R·P·G·范德克魯伊斯;E·M·J·詹斯
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/36;A61K47/48;A61K31/445;A61K31/505
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王其灝

本發明涉及預膠凝淀粉用于防止來自親水控制釋放制劑的劑量傾泄(dose-dumping)的用途。它也涉及親水控制釋放制劑，更詳細地講是親水性控制釋放基質制劑，和由它們制備的固體劑型，優選用于每天一次口服給藥。親水控制釋放制劑包含預膠凝淀粉、一種或多種活性成分、一種或多種粘性的親水聚合物和任選藥學上可接受的配方劑。優選親水聚合物包括羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。

WO?96/14070公開用于口服給藥的延時釋放制劑，它含有包埋在兩種親水的粘性聚合物基質特別是羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素中的作為活性成分的西沙必利-(L)-酒石酸鹽。這些親水聚合物與水接觸溶脹，由此形成活性成分從中逐漸釋放的凝膠層。

WO?97/24109描述生物粘合藥用組合物和由它們制備的固體劑型，其包含藥學上有效量的活性成分、作為生物粘合聚合物混入組合物中的80％-98％(w/w)預膠凝淀粉和1％-10％(w/w)形成親水基質聚合物。所述劑型具有定時和延長釋放模式，用于局部作用成分或也用于全身作用藥物，且它們適宜于口服、鼻、直腸和陰道給藥。

EP?0299877涉及含有均勻分散在親水基質中的沙丁胺醇或其衍生物的片劑，該親水基質包含至少一種作為溶脹劑的高分子量的纖維素水膠體，特別是羥丙基甲基纖維素(15Pa.s)和稀釋劑，其中所述稀釋劑包含一種特性稀釋劑和一種增稠稀釋劑，尤其是預膠凝玉米淀粉。

EP?0280613描述了包含在水溶性基質中均勻分散的雙氫麥角胺或它的衍生物之一，該基質包含一種或多種水溶性聚合物質，尤其是羥丙基甲基纖維素，和包含至少一種淀粉衍生物的稀釋劑，尤其是預膠凝玉米淀粉。

EP?0477061要求在親水基質中的均勻分散液中包含5-單硝酸異山梨醇酯的緩釋片劑，該基質基于至少一種溶脹成分，特別是羥丙基甲基纖維素和至少一種稀釋劑。后者包含至少一種特性稀釋劑和一種選自聚合物例如淀粉和淀粉衍生物的增稠稀釋劑。

GB?2,195,893描述包含與a)微晶纖維素和b)羥丙基甲基纖維素混合的藥理活性成分的緩釋藥用組合物，其中a)對b)的重量比為至少1比1，條件是當活性成分不為以游離形式或鹽形式存在的乙酰水楊酸時，該活性成分也與預膠凝淀粉混合。

WO?97/04752描述用于口服給予結合雌激素的藥用組合物。所述結合雌激素被包上一種或多種包含羥丙基甲基纖維素和預膠凝淀粉的有機賦形劑，后者作為適宜的粘合劑存在。

控制釋放藥用制劑調節所摻入的一種活性成分或多種活性成分延時釋放并包括具有延長釋藥、緩釋、慢釋、持續釋放、阻釋或延長釋放的制劑，于是它們實現常規劑型例如溶液劑或迅速溶解劑型所不能提供的治療或便利的目的。通過減少推薦的每天攝取量，活性成分的控制釋放使患者的劑量方案簡化并改善患者的順應性。人們不應該低估對每天攝取一次來替代每天攝取兩次或多次的患者而言所帶來的積極的心理作用。

通過使所述活性成分均勻包埋在親水基質中，可實現活性成分從藥用制劑中控制釋放，該親水基質為粘性的親水聚合物的可溶、部分可溶或不溶的網狀物，它們通過物理或化學纏結、通過離子或結晶的相互作用、通過形成配合物、通過氫鍵或范德華力保持在一起。所述親水基質與水接觸溶脹，由此產生保護性凝膠層，通過聚合物網狀物擴散、通過凝膠層溶蝕、通過聚合物溶出、或者通過所述釋放機制的組合，活性成分及時從這些層中緩慢、逐漸、持續釋放。通常使用的用于制備控制釋放基質的親水聚合物包括多糖、聚丙烯酸酯和聚環氧烷。

有效口服控制釋放制劑，尤其是每天一次或兩次的控制釋放制劑，優選按照其經過的胃腸道的途徑保留其藥代動力學釋放模式以致于避免不合乎需要的藥物血漿濃度波動或完全劑量傾泄。這暗示控制釋放制劑優選不得不提供控制釋放模式并尤其不得不在變化的離子強度的介質中避免劑量傾泄，因為胃腸腔內容物在胃腸道不同的區域呈現變化的離子強度值。

當在進食狀態下給予患者控制釋放制劑時，可遇到與食物有關的劑量傾泄。在進食的患者上存在的與食物有關的劑量傾泄問題能夠歸結于多種因素。這些因素之一無疑是機械力，其通過胃施加在它的內容物上并因此施加在攝入的制劑上。另一個因素似乎是胃腸汁的離子強度。因為在胃腸道中遇到的離子強度值不僅隨胃腸道的區域變化，而且隨食物的攝取變化，控制釋放制劑優選也不得不提供控制釋放模式并尤其不得不避免無論患者處于禁食或進食條件下劑量傾泄。胃腸流體的離子強度可在大約0.01至大約0.2之間(Johnson等，1993，Int.J.Pharm.，151-159)。