本發(fā)明涉及一種工業(yè)規(guī)模提純?nèi)樗岬姆椒ê蜕婕翱赏ㄟ^(guò)該方法制得的手性極純的產(chǎn)物以及它們的用途。

乳酸通常是以稀溶液或濃溶液出售，因?yàn)槿樗針O易形成分子間酯(二聚乳酸和多聚乳酸)。另外，乳酸(甚至極高純度乳酸)是強(qiáng)吸濕性的。按照現(xiàn)有技術(shù)，工業(yè)規(guī)模地提純?nèi)樗?乳酸的外消旋混合物和特別是對(duì)映異構(gòu)體)是復(fù)雜和費(fèi)力的。

通過(guò)發(fā)酵的方式制備乳酸或2-羥基丙酸是公知的。通常地，發(fā)酵方法制備乳酸首先包含發(fā)酵步驟，在該步驟中含碳水化物的基材例如葡萄糖或蔗糖通過(guò)合適的微生物轉(zhuǎn)變成乳酸。制備(S)-乳酸的熟知微生物是乳桿菌屬，例如干酪乳酸桿菌。除此之外，還公知選擇性制得(R)-乳酸的微生物。然后將含水發(fā)酵產(chǎn)物進(jìn)行加工以得到乳酸。常規(guī)的工業(yè)加工途徑通常是除去生物質(zhì)，隨后進(jìn)行酸化、提純和濃縮。

對(duì)于(S)-乳酸的情況，由此制得的乳酸是足夠純凈以致于可混入至人可食的消費(fèi)品中。通過(guò)這個(gè)常規(guī)方法最終得到的(S)-或(R)-乳酸可具有98％的對(duì)映異構(gòu)體純度或甚至更高(即，98％以上的乳酸是由(S)-或(R)-對(duì)映異構(gòu)體組成)。然而，該產(chǎn)物還含有殘余的糖和其它雜質(zhì)。此外，該產(chǎn)物具有黃顏色且當(dāng)加熱時(shí)，由于雜質(zhì)的降解，變成棕色或甚至變成黑色。另外，該產(chǎn)物具有難聞的氣味。另外，對(duì)于(S)-乳酸的情況，感官特性通常是不令人滿意的。因此乳酸對(duì)映異構(gòu)體在一定程度上適合用在食品中，但完全不適合于藥品用途和用于合成手性化合物。

通過(guò)酯化并隨后進(jìn)行水解，可增加所述產(chǎn)物的純度，以致于它適合于制藥用途。由于這個(gè)酯化/水解，對(duì)映異構(gòu)體純度降低。然而，乳酸仍然包含少量在酯化步驟中使用的醇。其它提純?nèi)樗岬姆椒ǖ膶?shí)例包含是使乳酸的水溶液進(jìn)行一次或多次萃取、(蒸汽)蒸餾和/或蒸發(fā)步驟、電滲透步驟和結(jié)晶(例如參見(jiàn)，Ullmans?Encykopaedie?der?TechnischenChemie，Verlag?Chemie?GmbH，Weinheim，第四版，卷17，1-7頁(yè)(1979))；H.Benninga“乳酸制造的歷史”，Kluwer科學(xué)院出版社，Dordrecht-Boston-London(1990)；C.H.Holten，“乳酸；乳酸及其衍生物的性能和化學(xué)”，Verlag?Chemie?GmbH，Weinheim(1971)；The?MerckIndex，Merck?&?Co.，Inc.，第十一版，P.842(1989)；Roemmp?ChemieLexicon，G.Thieme?Verlag，斯圖加特和紐約，第9版，卷4，2792-2893頁(yè)(1991)和荷蘭專利申請(qǐng)1013265和1013682。

德國(guó)專利593,657(1934年2月15日授權(quán))介紹了一種實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)，其中含有過(guò)量(S)-組分且基本上無(wú)乳酸酐的乳酸水溶液是通過(guò)薄膜蒸發(fā)技術(shù)進(jìn)行濃縮，如需要，可在減壓下進(jìn)行，在該方法中從乳酸中分離出的雜質(zhì)的沸點(diǎn)低于乳酸的沸點(diǎn)。然后，乳酸濃溶液是快速冷卻以形成晶體。然后將晶體從母液中分離出來(lái)，用醚洗滌且從乙酸乙酯或氯仿或該晶體的類似溶劑中進(jìn)行足夠多次的再結(jié)晶以表現(xiàn)出53℃的明確沸點(diǎn)。未報(bào)道總?cè)樗岷俊误w乳酸含量、對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量物的手性純度和顏色。此外，對(duì)本領(lǐng)域一般技術(shù)人員明顯的是，此種方法是不適合于有效的工業(yè)規(guī)模提純，特別是使用溶劑例如醚、乙酸乙酯或氯仿的情況下，它們是可燃的和/或有毒的溶劑，它們以工業(yè)規(guī)模使用目前是不允許的或受到極嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的控制。

H.Borsook，H.M.Huffman，Y-P.Liu，J.Biol.Chem.102，449-460(1933)介紹了一種實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)，其中含有帶有過(guò)量(S)-乳酸的50％乳酸、30％乳酸酐和乳酸二聚體、以及15％水的水性混合物是在約0.13毫巴和105℃下進(jìn)行分餾。隨后將中間餾分再蒸餾且然后在冰/鹽浴中冷卻以形成晶體的固體團(tuán)塊。據(jù)稱，蒸餾必須使用少量進(jìn)行，因?yàn)檩^大量由于需要較長(zhǎng)的加熱時(shí)間將導(dǎo)致產(chǎn)物顯著的損失。晶體的固體團(tuán)塊然后將從等體積量的二乙醚和二異丙醚再結(jié)晶三次，分離出單體并在室溫下于真空干燥器干燥。由此是可能得到沸點(diǎn)為52.7℃-52.8℃的(S)-乳酸，其含有0.1％以下的雜質(zhì)例如水、乳酸酐或乳酸二聚體。再者，其中沒(méi)有提及手性純度和顏色。此外，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員將明顯意識(shí)到的是，這個(gè)方法也是不適合用于有效的工業(yè)規(guī)模提純。