[發明專利]新的用于制備多沙唑嗪甲磺酸鹽的A型晶體變體的方法

無效

• 申請號: 00805209.3
• 申請日: 2000-03-06
• 公開（公告）號: CN1352643A
• 公開（公告）日: 2002-06-05
• 發明（設計）人: P·克萊恩;M·賽伊斯
• 申請（專利權）人: BASF公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王景朝,譚明勝

本發明涉及新的用于制備多沙唑嗪甲磺酸鹽的A型晶體變體的方法。

多沙唑嗪(＝4-氨基-2-[4-(1，4-苯并二噁烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉)是已知的降低血壓的物質(Merck-Index第12版，1996，No.3489)。該物質主要以單甲磺酸鹽的形式使用。多沙唑嗪甲磺酸鹽多型體的最早報道出現在Chinese?Journal?of?Medicinal?Chemistry?5(4)，266-270(1995)。其中描述了多沙唑嗪甲磺酸鹽的三種結晶型。各個晶型在所述的參考文獻中被稱為晶型A、B和C。通過在乙醇中將多沙唑嗪甲磺酸鹽重結晶得到晶型A，分別通過在氯仿和水中重結晶多沙唑嗪甲磺酸鹽得到晶型B和C。盡管所述的參考文獻僅述及多沙唑嗪，但是根據公開的數據可知該物質為多沙唑嗪甲磺酸鹽。

在三種晶型中只有晶型A是用于藥物用途。在Chinese?Journalof?Medicinal?Chemistry中所述的制備多沙唑嗪甲磺酸鹽A晶型的方法是從乙醇中重結晶多沙唑嗪甲磺酸鹽，但是尚沒有一種方法可以工業規模特定地得到這種變體。

EP-A?849?266描述了一種稱為晶型III的多沙唑嗪甲磺酸鹽結晶變體，其與多沙唑嗪甲磺酸鹽的A晶型相同。

EP-A?849?266還描述了由多沙唑嗪開始制備多沙唑嗪甲磺酸鹽A晶型的方法。該方法要求優選在諸如乙酸乙酯的有機溶劑中通過與乙酸一起加熱將多沙唑嗪轉化為多沙唑嗪乙酸鹽。過濾熱的溶液，用甲磺酸處理并任選地在熱時攪拌直到出現結晶。冷卻后除去沉淀的溶劑加合物，在諸如甲醇或乙醇的低級醇中加熱除濕氣，冷卻得到的溶液，移出已經分離出來的晶體(＝多沙唑嗪甲磺酸鹽的A晶型)。

在1998年12月18日的PCT申請PCT/EP/9808360中描述了另一種制備A晶型多沙唑嗪甲磺酸鹽的方法。在該方法中的起始原料同樣是多沙唑嗪。為得到A晶型的多沙唑嗪甲磺酸鹽，在該方法中將多沙唑嗪和甲磺酸一起溶于例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮之類的質子惰性的極性有機溶劑和甲醇的混合物中，任選地消除這樣得到的溶液中的混濁，攪拌得到的澄清溶液直到不再生成沉淀。除去沉淀(多沙唑嗪甲磺酸鹽的D晶型)，用甲醇洗滌，以用乙醇潤濕的狀態加熱。冷卻后，分離所形成的多沙唑嗪甲磺酸鹽的A晶型。如果僅用甲醇溶解多沙唑嗪和甲磺酸，該方法也是成功的。

正如已經描述過的，在上述中文參考文獻中指出的從乙醇中再沉淀多沙唑嗪甲磺酸鹽不是可以工業規模得到特定的A晶型多沙唑嗪甲磺酸鹽的方法。此外，該文獻也沒有指出用于制備各個晶型的作為起始原料的多沙唑嗪甲磺酸鹽的制備。

上述另外兩種制備多沙唑嗪甲磺酸鹽A晶型的方法可能以大規模使用。但是，這兩種方法非常復雜。在這兩種情況下，A晶型不是簡單地用甲磺酸處理多沙唑嗪來制備的。相反，EP?849?266的方法需要首先從多沙唑嗪和乙酸制備乙酸鹽，將乙酸鹽再在溶液中用甲磺酸處理。在該方法中，結晶出溶劑加合物并且不得不將其分離。然后只有在低級醇中加熱該加合物才能得到需要的多沙唑嗪甲磺酸鹽的A晶型。根據PCT/EP?9808360，首先從多沙唑嗪和甲磺酸制備稱為D晶型的多沙唑嗪甲磺酸鹽，其不得不被分離。只有隨后在乙醇中加熱該D型晶體才能制備需要的多沙唑嗪甲磺酸鹽的A晶型。

尚未發現簡單的可以工業規模使用的用于制備A晶型的多沙唑嗪甲磺酸鹽的方法。

本發明涉及制備A晶型的多沙唑嗪甲磺酸鹽的方法，其包括將多沙唑嗪和甲磺酸一起溶于質子惰性的極性有機溶劑和甲醇的混合物中，任選地過濾得到的溶液，任選地加入A晶型的多沙唑嗪甲磺酸鹽晶種，加熱，并于冷卻后分離所形成的產物，用有機溶劑洗滌，干燥。

為了將多沙唑嗪與甲磺酸反應，兩種物質以大約1∶1的摩爾比使用。優選使用摩爾量稍微過量(至多約10％)的磺酸。

適合的質子惰性的極性有機溶劑是例如N，N-二甲基甲酰胺和特別是N-甲基-2-吡咯烷酮。多沙唑嗪∶甲醇∶質子惰性極性有機溶劑(重量/體積/體積)比為約1∶(5-15)∶(1.5-4)，優選約1∶(8-12)∶(2-3)。如果是將甲磺酸加入到多沙唑嗪、甲醇和質子惰性極性有機溶劑的混合物中得到的溶液是混濁的，用例如過濾的方法將混濁消除是可取的。如果用例如過濾的方法消除混濁，有利的是僅僅在過濾后加入部分甲醇。