[發明專利]治療葡萄球菌感染的組合物和方法

無效

• 申請號: 00804527.5
• 申請日: 2000-03-03
• 公開（公告）號: CN1353602A
• 公開（公告）日: 2002-06-12
• 發明（設計）人: M·克里莫;E·墨菲;G·阿切爾
• 申請（專利權）人: AMBI公司
• 主分類號: A61K31/00
• 分類號: A61K31/00;A61K31/43;A61K31/48;A61K31/545
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 唐曉峰

?????????????????????????技術領域

本發明屬于一種治療哺乳動物，包括人類葡萄球菌感染的方法。這種方法包括將剪切葡萄球菌細胞壁肽聚糖的含甘氨酸的肽交聯鍵的溶葡萄球菌酶或者其他物質，以及抗生素同時給藥，這種抗生素的抗菌能力是通過其作用于靶葡萄球菌的細胞壁的能力而引發的。這種聯合給藥可以有效治療葡萄球菌感染，同時抑制對抗溶葡萄球菌酶或其它肽聚糖活化劑的菌株的形成。

?????????????????????????背景技術

溶葡萄球菌酶是一種由分離的并最初命名為溶葡萄球菌葡萄球菌(現為S.simulans)的葡萄球菌株分泌的細菌素。美國專利3,278,378描述了葡萄球菌素的生產。溶葡萄球菌酶是一種肽鏈內切酶，它剪切存在于葡萄球菌細胞壁上的肽聚糖聚甘氨酸交聯鍵。美國專利3,398,056和3,594,284描述了對適于溶葡萄球菌酶生產的培養基和接種技術的改善。

美國專利4,931,390已經測序和克隆了源于S.simulans的溶葡萄球菌酶基因。已經通過B.sphaericus的非致病重組菌株的發酵生產出用作實驗室試劑的溶葡萄球菌酶，由這種方法得到的溶葡萄球菌酶易于純化。溶葡萄球菌酶基因的克隆和測序允許分離具有類似或不同于溶葡萄球菌酶野生種的性能的酶的變種。這樣一種經改變的酶，具有單一氨基酸的改變，已顯示在體外和在動物感染模型中具有有效的抗葡萄球菌活性。本文結合參考于1998年7月21日提交的系列號為09/120,030的美國專利申請。其它的溶葡萄球菌酶類似物，包括這種類型的天然產生的酶，已經被當成能夠解決難題的有效劑，用以治療由葡萄球菌感染引起的細菌性疾病。其它具有相關活性的肽酶是公知的。因而，Kessler.等人在生物化學雜志(J.Biol.Chem.)268：7503-08(1993)報道的和Li等人在生物化學雜志(J.Biol.Chem.)122：772-778(1997)分別報道的lasA蛋白酶和無色肽酶(achromopeptidase)，由于它們對在肽聚糖細胞壁成分中的含甘氨酸交聯鍵的消化，而具有抗葡萄球菌活性。這些藥劑可用于本發明中代替溶葡萄球菌酶。

然而，溶葡萄球菌酶作為一種治療葡萄球菌感染的有效抗生素的發展受阻于一個對于抗生素給藥普遍的問題，葡萄球菌突變種的耐抗生素菌株日益發展。已經證實了許多種葡萄球菌感染對先前治療所選擇的各種抗生素耐受，包括抗二甲氧苯青霉素(稱為MRSA的抗金黃色葡萄球菌二甲氧苯青霉素)和抗萬古霉素菌株(稱為VISA)。同樣也記錄了并非由敏感的葡萄球菌顯示的對各種其它抗生素的耐受性。Stranden.等人在細菌學雜志(J.Bacteriology)179(1)：9-16(1997)詳細討論了MRSA以及耐受其它抗生素的菌株。遇到了進一步的難題，即MRSA趨于蓄積各種其它的耐受性。人類疾病中的葡萄球菌TheStaphylococci?In?Human?Diseases，158-174(Grossley，等人，1997編輯)一書中記載：通常以萬古霉素治療耐受多種抗菌素的MRSA。萬古霉素自身可能是有毒的。另外，在葡萄球菌感染中近來已經發現了萬古霉素的耐受性。

耐受抗生素的傳染物(antibiotic-resistant?infectious?agents)-例如葡萄球菌-連續發展引起的問題遠超過治療任何一個單個患者所包括的問題。通俗的出版物以及科學期刊已經提示由于不加選擇地使用抗生素或過量使用，使耐藥性菌株令人驚恐地增長。每當以抗生素治療個體時，無論不必要地或合理地使用抗生素，對抗具體治療的耐藥性菌株出現的機率將升高。在許多醫院葡萄球菌耐藥性菌株變得地方性，當病人入院并感染此病菌后，就產生了對因患其它疾病而已虛弱的患者的一種脅迫生命的危險。