[發明專利]使用性激素來獲得可用于治療不合需要的子宮出血的鼻腔藥物組合物

無效

• 申請號: 00804471.6
• 申請日: 2000-03-30
• 公開（公告）號: CN1346273A
• 公開（公告）日: 2002-04-24
• 發明（設計）人: Y·楚德羅斯
• 申請（專利權）人: 瑟維爾實驗室
• 主分類號: A61K31/565
• 分類號: A61K31/565;A61K31/57
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 周中琦

本發明涉及使用性激素來獲得可用于治療婦女中不合需要的子宮出血現象的適于經鼻腔給藥的藥物組合物。

在需要給予性激素的治療中，常常觀察到在預期的正常期之外有子宮出血。

在治療由雌激素缺乏和特別是與人為或自然絕經相關的雌激素缺乏綜合癥引起的疾病時，可給予性激素。這種雌激素缺乏同樣與絕經后的骨質疏松以及腦老化現象和心血管疾病的發生相關。

另一方面，為了避孕或在治療非絕經性經閉時，也給予各種劑量的性激素。目前可用于醫療目的的含有性激素的藥物組合物是適于口服給藥(片劑)、經皮給藥(凝膠、經皮給藥系統)、非胃腸道給藥(肌肉內注射、植入)或陰道給藥(霜劑、凝膠……)的組合物。

在某些情況下，各種類型的治療引起預期的月經期之外的偶然地或系統性地子宮出血。這種出血現象所引起的問題是使病人產生憂慮，病人自己不能區別是與治療相關的副作用還是發生子宮疾病。這種現象導致參與的醫師要求進行某些補充檢查以確定出血的原因。當出血僅僅與治療有關時，病人要更換其他治療方法或最好中斷治療。

因此，出血似乎是放棄治療的主要原因之一。

目前，所有可以使用的類型的治療方法都導致一致的困難，至今只是通過目前可使用的藥物形式進行了部分改善。

本申請人現已發現用性激素來獲得適于經鼻腔給藥的藥物組合物意想不到地能夠治療在月經期外所觀察到的子宮出血。通過鼻腔給藥的這種意想不到的效果是在目前可用于醫療領域的其它制劑中觀察不到的。

這種改進是格外有意義的和有價值的，因為表明有長期的作用，的確可能使治療持續數年。

在可用于本發明藥物組合物的性激素中，可提及但不限于天然甾體雌激素，如17β-雌二醇(雌二醇)、雌酮及其衍生物，合成的甾體雌激素，如乙炔雌二醇，孕激素，如孕酮，由孕酮或17α-OH-孕酮衍生的孕烷，如地屈孕酮、乙酸氯地孕酮、美屈孕酮、乙酸甲羥孕酮，norpregnanes，如地美孕酮、普美孕酮、醋酸諾美孕酮(nomegestrol?acetate)或19-去甲睪酮化合物，如炔諾酮、雙醋炔諾醇、炔諾孕酮、左旋炔諾孕酮、去氧孕酮、孕二烯酮或諾孕酯，或雄激素，如睪酮或二氫睪酮。

本發明優選的的性激素是雌二醇和雌二醇/孕激素的混合物。

適于鼻腔給予性激素的藥物組合物尤其是含有一定劑量的一種或多種性激素和環糊精的，其中的劑量隨病人的要求來變化。

優選地，本發明藥物組合物的特征是所述環糊精是部分甲基化的環糊精。

本發明優選的組合物是一種含有雌二醇或雌二醇/孕激素混合物和部分地和隨機方式甲基化的環糊精的。

組合物含有孕激素時，優選的孕激素是炔諾酮。

本發明的組合物的優選的用途是治療絕經期間的不合需要的子宮出血。

通過非限定性實例，制備適于鼻腔給予雌二醇的藥物組合物并進行臨床試驗以便觀察對絕經婦女子宮出血現象的治療。

組合物是將該溶液的pH調節到6后的含有0.21g雌二醇半水合物、2.10g隨機和部分甲基化的環糊精、0.9g氯化鈉和純水(ad?100ml)的溶液。

溶液包裝在瓶中，瓶上安裝有能夠鼻腔噴霧分配0.07ml的分配泵。因此，每次噴霧釋放150μg劑量的雌二醇半水合物。

臨床研究：

臨床研究在絕經10年以下的病人群體中進行。

將病人分組，在28天的周期中給予：

-上文所描述的種類的鼻腔雌二醇組合物(雌二醇噴霧劑)和口服安慰劑組合物，或

-口服雌二醇制劑并鼻腔給予安慰劑組合物(安慰劑噴霧劑)。

在每組中，以各產品推薦劑量在每個周期的至少10-14天給予病人孕激素。

治療是隨機分組的并持續3、6或12個月。

給予鼻腔噴霧劑型的日劑量為300μg雌二醇(每天噴霧兩次)，相當于經口腔途徑給予2mg劑量。

結果：

在臨床研究過程中，觀察到雌二醇鼻腔噴霧劑治療組病人的子宮出血頻繁性比雌二醇口服劑型治療病人減少約30％。