[發明專利]組織的偏振光散射光譜

無效

• 申請號: 00804258.6
• 申請日: 2000-01-25
• 公開（公告）號: CN1341004A
• 公開（公告）日: 2002-03-20
• 發明（設計）人: 范迪姆·貝克曼;拉曼查德·R·戴薩爾;拉簡·格賈爾;埃文寧·伊特茲肯;列弗·佩瑞爾曼;邁克爾·S·費爾德
• 申請（專利權）人: 麻省理工學院
• 主分類號: A61B5/00
• 分類號: A61B5/00
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 過曉東

相關的專利申請

這項申請要求1999年1月25日提交的美國專利申請第09/237,153號的優先權，該文獻的全部內容通過此在引證并入本文。政府的支持

本發明全面地或部分地得到來自國家健康研究所(批準號P41RR02954)的支持。政府對這項發明有某種權利。

本發明的現有技術

90％以上的癌損傷源于上皮細胞。最常見的上皮細胞癌的幾種形式(例如，結腸直腸癌、食管癌、膀胱癌、頸癌和口腔癌)都具有明確定義的可檢測的癌變前期階段，稱之為發育異常。發育異常是通過致癌基因和腫瘤抑制基因中突變的連續累積表征的。如果進行檢測，絕大多數發育異常損傷是可醫治的。在上皮細胞癌的癌變前期階段進行檢測和治療的臨床研究已經證明降低了死亡率。

上皮細胞發育異常的診斷至今仍然是困難的，因為它通常不形成息肉之類的宏觀結構，并且通常在癌已經發展之后才是可見的。檢測上皮細胞發育異常的標準方法是根據對染色的活組織檢查材料的隨機的活組織檢查和病理學診察。但是，隨機的活組織檢查采樣誤差高。在許多情況下，處在發育異常的危險之中的上皮細胞只有不足1％能夠得到診察。

所有類型的上皮細胞發育異常具有幾個共同的特征，即上皮細胞核隨著核質比增加而增大、核染色過度、以及上皮細胞的數量和分層增大。不考慮這些特征明確的上皮細胞變化，分類就象觀察者間(甚至在經驗豐富的病理學家之間也在所難免)的不同意見所證明的那樣難以進行。

本發明的概述

上皮細胞發育異常的非侵入性體內檢測方法是為在人體內監視上皮細胞表面和診斷癌癥前期癥狀準備的。

光學技術非常適合作為隨機的活組織檢查的代替，因為它們是非侵入性的、不需要切除組織并且能夠在體內完成。此外，它們快捷(能夠實時應用)、費用比較低、能夠在微觀規模上工作、并因此能夠找到非常小的發育異常部位。后者非常可能被隨機的活組織檢查錯過。

本發明涉及提供有關在混濁介質(例如，組織)的表面層中的散射體的信息的偏振光的散射光譜學。這種方法不需要利用熒光或或吸收光譜的特征，而是利用表面組織(例如，上皮細胞層)的散射特性。它能夠描寫人體上皮細胞中的大散射體(細胞核)的特征，提供有關人體組織的組織學信息和在人體器官中對發育異常進行活體內的實時診斷。

用來確定上皮組織特征的非偏振光散射光譜學的概念是在1997年10月10日歸檔的美國專利申請第08/948,734號和指定美利堅合眾國的1998年10月9日提交的國際專利申請第PCT/US98/21450號中介紹的，在此通過引證將這些申請的全部內容并入本文。在上皮細胞中主要的光散射中心是細胞的細胞器，例如折射率比周圍的細胞質高的線粒體和核。從表層上皮細胞的細胞核反向散射的光線具有依賴于振動波長的分量。這些分量的周期性隨著細胞核尺寸增加，而且其振幅與細胞核的密度有關。因此，通過分析振動分量的振幅和頻率，上皮細胞核的密度和尺寸分布就能被確定。正常的細胞核具有1＝4-7微米的特征直徑。反之，發育異常的細胞核可能象20微米那樣大。細胞核的尺寸和密度是生物組織中贅生物癌變前期變化的重要的指示器。在活體內實時地測定細胞核的尺寸分布的能力在臨床醫學中具有明顯的應用價值。這使非侵入性地實時診斷各種人體器官(例如，食管、結腸、膀胱、口腔、子宮頸等)中的癌變前期變化成為可能。

上皮覆蓋著人體中各個器官的表面。上皮的厚度在20微米(一個細胞層)和兩三百微米(多個細胞層)之間變動。在上皮下面有比較非細胞的結締組織層和肌肉組織層。由于發育異常被制限在上皮范圍內，所以區分與上皮和底層組織相關聯的信號是至關重要的。攜帶著關于表層上皮細胞核的信息的反向散射分量存在于從粘膜組織反射的光線中。但是，它在振幅方面原本是非常小的，并且容易被來自底層組織的漫散射所形成的背景信號掩蓋。為了分析那個分量，背景信號必須被除掉。人們可以通過建立一般的背景光譜特征模型除掉漫反射背景。但是，為了使這種途徑在實用醫學中更有用以及為了能夠在不同的器官中進行活體內的實時診斷，必不可少的是開發從散射光線中除去或大幅度減少漫反射分量的更壯健的方法。