[發明專利]穩定的非水性單相粘性載體及采用該載體的制劑

無效

• 申請號: 00803563.6
• 申請日: 2000-02-02
• 公開（公告）號: CN1339962A
• 公開（公告）日: 2002-03-13
• 發明（設計）人: S·A·拜瑞;P·J·費瑞拉;H·迪納德;A·姆啻尼克
• 申請（專利權）人: 阿爾薩公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 唐曉峰

發明領域

本發明涉及穩定的非水性單相粘性生物相容載體，該載體可混懸有益物質并可以低流速均勻分散所述物質，具體地說，涉及有益物質處于穩定的非水性單相生物相容粘性載體中的穩定的均勻混合制劑。

參考文獻

本說明書的相關部分方括號([])中的數字引用的是下列文獻。1.????Wang，等.J.Parenteral?Sci.Tech.，42：S4-S26頁(1988年)。2.????Desai，等.J.Am.Chem.Soc.，116：9420-9422頁(1994年)。3.????Chang，等.Pharm.Tech.，80-84頁(1996年，6月)。4.????Manning，等.Pharm.Res.，6：903-918頁(1989年)。5.????Hageman，Drug?Dev.Ind.Pharm，14：2047-2070頁(1988年)。6.????Bell，.Biopolymers，35：201-209頁(1995年)7.????Zhang，等.Pharm.Res.，12：1447-1452頁(1995年)。8.????PCT公開號98/001589.????PCT公開號981625010.???Knepp，等.Pharm.Res.，15(7)：1090-1095頁(1998年)。11.???PCT公開號98/0015712.???PCT公開號98/0015213.???US554091214.???US557152515.???US551229316.???PCT公開號96/4004917.???Yu，等.J.Pharm.Sci.，85：396-401頁(1996年)18.???Mitchell，US5411951(1995年)19.??Brooks，等.US5352662(1994年)20.??Geller，L.，US3869549(1975年)21.??Larsen，等.WO95/34285(1995年)22.??Knepp，等.J.Pharm.Sci.Tech，50：163-171頁(1996年)23.??US561422124.??US459410825.??US530030226.??US458861427.??US431051628.??US563521329.??EP379147

發明背景

肽、多肽、蛋白質和其他蛋白質物質(如病毒、抗體)在此一并稱為蛋白質，在疾病的防止、治療和診斷方面有很大的藥用價值。蛋白質在水性環境中有活性。因此，優選蛋白質制劑為水溶液。然而，蛋白質在水性溶液中不夠穩定。蛋白質藥品在外界條件下的存放期較短，需要冷藏。而且，許多蛋白質在水性溶液中的溶解度有限。即使能以高濃度溶解，也常發生聚集和沉淀。

由于蛋白質易于降解，因此用于此類化合物的標準給藥方法是每日注射。蛋白質存在多種降解機理，包括天冬酰胺和谷酰胺的脫酰胺；蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸和組氨酸的氧化；肽鍵的水解；二硫化物交換；手性氨基酸殘基的外消旋[1-7]。水是幾乎所有降解途徑的反應物。作為成形劑(Plasticizer)，水可促進蛋白質的伸展和不可逆聚集。由于水參與幾乎所有蛋白質的降解途徑，因此減少水性溶液而將蛋白質制成干粉，為提高蛋白質藥品穩定性提供了另一制劑方法學。

一種穩定蛋白質的方法是用各種技術將其干燥，例如采用冷凍干燥、噴霧干燥、凍干和干燥。干燥的蛋白質在使用前以干粉形式貯存。

蛋白質干燥的一個嚴重缺陷是人們喜歡使用可流動形式的蛋白質。非腸道注射和緩釋給藥裝置是受人喜歡可流動形式蛋白質的兩個實施例。對于注射來說，干燥的蛋白質必需重建，這就增加了耗時步驟并且有可能產生污染，也可能將蛋白質暴露于不利穩定的環境下[7]。對于使用給藥裝置而言，蛋白質制劑必須在體溫下持久穩定并且在裝置的預定使用期內保持流動性。

用于蛋白質/肽溶液制劑的非水性極性非質子傳遞溶劑如二甲亞砜(DMSO)二甲基甲酰胺(DMF)，已被證實可在高溫下持久穩定[8]。然而，由于一些蛋白質在此類溶劑中的溶解度低，因此含此類溶劑的制劑并不是對所有蛋白質都穩定。制劑中蛋白質的溶解度越低，用于運送特定量蛋白質的溶劑量就越大。低濃度溶液可能適于注射，但是不適于長期低速給藥。

已有采用全氟萘烷[9，10]、甲氧氟烷[9]、水中高濃度[11]、聚乙二醇[12]、PLGA[13，14]、乙烯醋酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物[15]、PEG400/聚維酮[16]將蛋白質制成給藥制劑。然而，這些制劑不能使蛋白質在粘性載體中持久地保持均勻的混懸液。