[發明專利]吲哚衍生物及其作為MCP－1拮抗劑的用途

無效

• 申請號: 00803463.X
• 申請日: 2000-01-31
• 公開（公告）號: CN1339025A
• 公開（公告）日: 2002-03-06
• 發明（設計）人: A·W·福爾;J·G·凱特勒
• 申請（專利權）人: 阿斯特拉曾尼卡有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42;C07D401/06;C07D401/12;A61K31/40;A61K31/44;A61P29/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張元忠,楊九昌

本發明涉及消炎化合物，它通過CCR2受體，(也即MCP-1受體)，的拮抗作用發生效用，導致對尤其是單核細胞化學吸引劑蛋白-1(MCP-1)的抑制。這些化合物都含有吲哚部分。本發明涉及含有它們的藥物組合物，其制備方法，制備中有用的中間體和將其作為治療制劑的用途。

MCP-1是傳遞白血球趨化性和活性的促炎癥蛋白的趨化因子家族中的一員。MCP-1為C-C的趨化因子，它是一種最強和選擇性的T細胞之一，還是已知的單核細胞化學吸引劑和活化劑。大量炎癥疾病的病理生理學都涉及到MCP-1，這些疾病包括類風濕性關節炎、腎小球腎炎、肺纖維變性、再狹窄(國際專利申請W094/09128)、牙槽炎(Jones等人，1992，J.Immunol.，149，2147)和哮喘。病理學上認為MCP-1能起作用的疾病包括動脈粥樣硬化(例如Koch等人，1992，J.Clin.Invest.，90，772-779)、牛皮癬(Deleuran等人，1996，J.Dermatological?Science，13，228-236)、皮膚延遲過敏反應、炎性腸疾病(Berman等人，1996，J.Leukocyte?Biol.，59，804-812)、多發性硬化和腦外傷(Berman等，1996，J.Immunol.，156，3017-3023)。MCP-1抑制劑對中風、再灌注損傷、局部缺血、心肌梗塞和移植排斥也有作用。

MCP-1通過CCR2受體起作用。通過該受體MCP-2和MCP-3也起作用，至少是部分作用。因此在本說明書中，提到“MCP-1的抑制或拮抗作用”或“MCP-1介導的作用”時，這包括MCP-2和/或MCP-3的抑制或拮抗作用、MCP-2和/或MCP-3通過CCR2受體起作用時介導的作用。

本申請人發現了一系列含吲哚部分化合物，都對MCP-1具有抑制活性。共同未決申請UK9716657.3公開了一系列有MCP-1抑制活性的吲哚。本申請是基于我們驚訝地發現特殊取代的5-羥基吲哚是MCP-1的抑制劑，它在效力和/或血濃度和/或生物有效性和/或溶解性上有驚人的優異性質。

因此，本發明提供式(I)化合物或其藥用允許的鹽或前藥：其中：

R¹是氫原子、鹵素或甲氧基；

R²是氫原子、鹵素、甲基、乙基或甲氧基；

R³是羧基、四唑基或-CONHSO₂R⁴，其中R⁴是甲基、乙基、苯基、2，5-二甲基異噁唑基或三氟甲基；

T是-CH₂-或-SO₂-；和

環A是3-氯苯基、4-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基或2，3-二氯吡啶-5-基。

本說明書中，術語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但提及如“丙基”這樣的具體烷基時僅特指直鏈類。術語“鹵素”指氟、氯、溴和碘。